(92)男性迟发性性腺功能减退症（LOH，男性早衰）预防治疗最新专家共识

（此文较长，摘读亦有益）

男性迟发性性腺功能减退症（LOH）是部分中老年男性由于雄激素缺乏所造成的一系列临床综合征。我国是世界上老年人口最多的国家，国内流行病学研究提示LOH患病率10%~20%，因此LOH是我们医务工作者经常面临的问题，加强该领域的研究具有重大意义。虽然目前对于临床症状和血清低睾酮水平是LOH诊断缺一不可的结论已经达成共识，但关于LOH的诊断标准还存在争议，同时关于LOH的流行病学、临床症状和实验室指标等方面仍有不少问题尚待不断探索，因此中华医学会男科学分会组织相关领域的专家参考了国外该领域的最新研究指南与诊疗共识编写了此文。具有权威性、科学性、前沿性和实用性等。

男性性腺（睾丸）分泌的雄激素是体内决定男性特征的最重要物质。雄激素的生理作用广泛，发挥生物活性效应的靶器官众多，诸如生殖、泌尿、皮肤、骨骼、肌肉、造血、心血管及神经系统等均有雄激素受体（AR）表达。雄激素的生理作用贯穿男性从胚胎发育到衰老的全部生理活动中，因此对男性生活质量有重大影响。

男性性腺功能减退是指在男性一生中的不同时期可能因各种原因导致体内雄激素水平不足而造成其靶器官形态、功能异常，进而引起相应的临床症状，影响其生活质量。比较常见的有男性青春期发育延迟、男性迟发性性腺功能减退症（LOH）。

第一章 雄激素的生理学

第一节 雄激素的来源、转运和转化、代谢与调控

雄激素是男性体内最为重要的生殖激素，主要来源于睾丸。睾酮（T）为类固醇激素，分子量288Da，是男性体内分泌量最多、生理作用最重要的雄激素，由睾丸间质细胞合成与分泌；体内少部分雄激素来源于肾上腺，为睾酮前体，如：脱氢表雄酮（DHEA）和脱氢表雄酮硫酸盐（DHEAS）。T在人体内以游离睾酮（FT）和结合睾酮两种形式存在，FT约占总睾酮（TT）的1%~2%，结合型T约占98%.后者包括大约1%~2%与皮质类固醇结合球蛋白（CBG）结合型T，约43%与亲和力较弱的白蛋白结合型T和约55%与特异性高、亲和力强的性激素结合球蛋白（SHBG）结合型T.FT和与白蛋白结合型T又称为生物可利用睾酮（Bio-T）.只有FT才能发挥生理作用并进行转化与代谢，所以结合型T的浓度与比例会影响FT浓度与转化和代谢。

T既可以直接与其受体结合发挥生理作用，也可以在5α-还原酶的作用下转化为雄激素活性更高的双氢睾酮（DHT）或经芳香化酶转化为雌二醇（E2）后再发挥其生物效能。因此，在给予男性外源性雄激素补充治疗时要考虑雄激素的转化谱系，从而发挥其全面的生理作用。

大部分T经过5β途径转化为无生物活性的代谢产物，后经17-羟氧化变为17-酮类固醇，其在肝脏中与葡萄糖醛酸结合形成葡萄糖醛酸盐，经肾脏随尿液排出体外。

T受腺垂体促性腺激素细胞所分泌的黄体生成素（LH）调控，而LH的分泌则受下丘脑所分泌的促性腺激素释放激素（Gn-RH）调控。LH则主要作用于睾丸间质细胞，促进其合成和分泌T。T既能反馈性地抑制垂体LH的分泌（短反馈），还可作用于下丘脑，抑制GnRH的分泌（长反馈）。因此，三者在功能上既相互促进又彼此制约，共同构成下丘脑－垂体－睾丸轴系这一内分泌功能完备的有机整体。此外，由垂体产生的卵泡刺激素（FSH）主要作用于睾丸的支持细胞，使其分泌雄激素结合蛋白ABP与雄激素尤其是与大量的T相结合，使睾丸组织内局部形成高浓度T（大约是外周血液T浓度的25~100倍）的微环境，才能够与FSH刺激支持细胞产生的细胞因子协同作用，诱发与维持正常的精子发生。当睾丸内T浓度出现显著变化时，外周血中T浓度并非出现相应的变化；且T对于精子发生调节机制可能完全不同于其对周边靶器官的作用方式，这些发现都提示利用外周血清T的浓度变化推论睾丸精子发生的质量是缺乏科学依据的。

第二节 雄激素的生理作用

雄激素的生理作用广泛，发挥生物活性效应的靶器官颇多，诸如阴茎、睾丸、附睾、附属性腺、下丘脑、垂体、视丘、松果体、肌肉、骨骼、肝脏、肾脏以及皮脂腺等组织中均有雄激素受体（AR）表达。雄激素的生理作用贯穿于男性从胚胎发育到衰老的全部生理活动中。某种程度上可以说，男人是雄激素的“作品”。

在肌肉、骨骼和睾丸等组织器官中，T直接与AR结合而发挥生理作用；在外生殖器、附属性腺（例如：前列腺）和皮肤等器官组织中，T则需要先转变成DHT，然后与AR结合发挥生理作用。T和DHT虽然与完全相同的AR结合，但各自发挥的生理作用却有差异。当5a-还原酶缺乏时，尽管体内T水平正常，由于DHT转化不足，男性胎儿出生时仍可表现出性分化障碍，为男性假两性畸形。此外，在脑、睾丸等组织中，T经过芳香化酶的作用转化为E2，再通过雌激素受体发挥其生理作用，维持认知能力、精子发生与骨代谢稳定。

一、对生殖系统的作用

雄激素对胚胎期（第7~12周）男性胎儿的性别分化、青春期男性性器官的发育、精子发生与成熟、男性第二性征、性欲与性功能的维持均发挥重要作用。

（一）对胎儿性别分化的作用

在胚胎发育过程中，T经5α-还原酶的作用转化为DHT对遗传性别为46,XY的男性胎儿性别正常分化和阴茎生长具有关键性的作用。T自身还能促进胚胎 Wolffian 管（中肾管）发育成为附睾、输精管和精囊腺以及促进前列腺、阴茎与阴囊发育。胎儿睾丸分泌的抗苗勒管激素（AMH）和胰岛素样肽－3（INSL3）调控睾丸下降至阴囊，而AMH还有引发苗勒管退化之功效。缺乏雄激素的作用，胚胎将自发向女性方向分化。如果男性胎儿在性分化时缺乏雄激素、5α-还原酶或AR缺陷，则出生时表现为男性假两性畸形或雄激素不敏感综合征（睾丸女性化）。

（二）对青春期男性生器官发育的作用

胎儿期雄激素主要受来自胎盘的绒毛膜促性腺激素（hCG）调控，出生后接受垂体LH调控。男孩出生后血清T浓度可达到接近成年男性水平并维持几个月，称之为微小青春期。此后直到青春期之前，血清T一直维持较低的水平。

自青春期开始，下丘脑－垂体－睾丸性腺轴启动并合成与分泌大量的雄激素，导致男性性征、精子发生与男性生殖系统发育。男性青春期前如果缺乏雄激素，则产生性幼稚症或呈阉割状态，第二性征亦发育不全。

（三）促进性欲与维持男性第二性征和性功能

男性从青春期开始，在雄激素的作用下出现男性第二性征：骨骼变粗、肌肉发达、皮下脂肪减少；皮肤变厚、皮脂腺增生；喉结增大、声带变厚、声音低沉；腋毛、阴毛出现并呈男性型分布，长出胡须；由于产生大量雄激素并转化为雌激素，可存在一过性乳腺发育；出现症状的大多数人不用干预也能逐渐消退。

雄激素通过中枢神经系统和阴茎海绵体局部的作用调节性欲和勃起功能，对于男性性欲、性功能的产生和维持具有十分重要的生理意义。性欲的产生和阴茎自发勃起，有赖于分雄激素的生理作用。睾丸功能低下的男性患者采用雄激素补充治疗，可明显增加其性欲和自发阴茎勃起的频率。有关T对睾丸功能正常男性的性行为和性功能影响的研究十分有限。现有的大多数资料结果表明药理剂量的T对性冲动和性功能仅产生有限的促进作用。尽管T对男性胎儿期、儿童期和青春期阴茎生长发育起到十分重要的促进作用，但它对阴茎勃起的直接即时刺激作用较小。有证据表明，T通过调节阴茎一氧化氮合酶（NOS）、5型磷酸二酯酶（PDE5）及RhoA/Rho激酶的表达，调控环磷酸鸟苷（cGMP）的产生和降解，对海绵体平滑肌和坐骨海绵体肌及球海绵体肌发挥营养作用，从而影响海绵体平滑肌舒张及静脉闭塞机制；也有文献表明，FT通过改善血管内皮细胞功能以及具有独立的调节阴茎海绵体平滑肌松弛的作用。雄激素缺乏可引起海绵体平滑肌数量减少、纤维组织增生、脂肪沉积和一氧化氮（NO）的合成减少，这些改变是勃起功能障碍（ED）的重要病理基础。

（四）对精子发生和成熟的作用

促进精子发生是雄激素的主要生理作用之一，精子发生主要受LH和FSH介导的生精小管中局部高浓度T的调控。目前没有直接证据表明精子表面存在AR,T主要是通过支持细胞、间质细胞、管周细胞以及血管内皮细胞上的AR间接调控精子发生，也有证据表明由支持细胞非受体途径调控特异蛋白质的合成与分泌，从而影响精子发生。此外，T还参与精子变态过程。T的转化产物E₂还能发挥防止精子凋亡的作用并参与精子顶体形成。如果睾丸内的T被剥夺或减少，会出现精子发生停滞与数量丢失。

FSH参与支持细胞的分化、成熟及分泌功能，还涉及精原细胞的增生、精母细胞的分化、减数分裂过程以及抗精原细胞凋亡作用，与生精小管发育和睾丸体积密切相关。T与SH协同作用于精子发生，T更多涉及精子发生始动、生殖细胞分化以及精子变态过程，而FSH则与精子发生数量相关联。

由于机体存在下丘脑－垂体－睾丸轴系负反馈调节机制，应用外源性超生理剂量的雄激素制剂或其他制剂（例如：GnRH拮抗剂）可负反馈抑制或阻断下丘脑与垂体促性腺激素泌，使睾丸组织局部T浓度降低，精子发生停滞，睾丸体积缩小，质地变软。停止外源性雄激素干预后，绝大部分人的精子发生能够自然恢复且精子浓度能够达到基线水平。

附睾是精子成熟的场所，附睾对雄激素的需要阈值比其他器官高。有研究发现：附睾体部的雄激素含量最高，精子经过附睾体部而逐渐成熟，至附睾尾部的精子已是成熟精子；尾部的雄激素含量相对稍低，足以维持精子的基本代谢。由此可见，附睾生理功能的完整性与附睾液中雄激素水平密切相关。

男性生殖器附属腺体也是雄激素的依赖器官。雄激素具有刺激前列腺与精囊分泌蛋白水解酶、纤维蛋白酶、锌、酸性磷酸酶、枸橼酸、溶菌酶、果糖、前列腺素等功能，为精子的活动提供能源和良好环境，与精子的活动和代谢密切相关。例如：分泌精液凝固和液化相关的因子，影响精子活力。

二、雄激素对非生殖系统的作用

雄激素对非生殖系统具有广泛和重要作用。

（一）对中枢神经系统的作用

多个脑区如前脑、后脑、垂体均有AR表达，与雄激素结合影响脑功能。雄激素参与胎儿和新生儿神经环路形成。在人衰老过程中，雄激素或其转化产物可影响海马棘突触密度，调控大脑的认知功能。70~80岁男性FT水平越低，处理速度和执行功能得分越低。T水平与语言记忆和情绪控制能力呈正相关，Bio-T活性低下者易患抑郁症。T缺乏可增加阿尔茨海默病的发病率，睾酮补充治疗可改善患者的总体生活质量。雄激素对神经保护作用涉及抗氧化、减少β-淀粉样蛋白（Aβ）蓄积、抗神经细胞凋亡、促进CAMP反应原件结合蛋白（CREB）磷酸化等多种机制。

（二）对心血管系统的作用

雄激素对心血管系统的作用复杂，人们的认识也在发生变化。大部分心房及心室肌、主动脉及冠状动脉存在AR，正常生理状况下雄激素可增加心肌功能及促进冠脉扩张。传统的观点认为雄激素促进男性冠心病的发生，近年来许多研究显示血清雄激素水平与动脉粥样硬化及冠心病呈负相关，血清雄激素水平低下是动脉粥样硬化及冠心病的高危因素。

性腺功能低下常与代谢综合征相关联，往往伴有血糖、血脂、体质指数、总脂肪比例和空腹胰岛素抵抗指数升高。补充外源性睾酮，可减低身体肥胖状态，减少腹部脂肪，增加胰岛素作用，改善基本的心血管危险参数。TST影响动脉粥样硬化及冠心病的机制包括：

①通过内皮依赖性（直接刺激NO释放）和非内皮依赖性（直接作用血管平滑肌细胞钙与钾离子通道）发挥舒张血管的作用；②抗血小板聚集，抗血栓形成，降低血黏度；③被芳香化酶转化成E2引发HDL-C升高；④影响血脂代谢，降低总胆固醇和LDL-C.雄激素作用心血管系统的分子机制和雄激素补充治疗对于心血管疾病的效果还需要更多的研究验证。

（三）对骨骼系统的影响

骨代谢的变化与许多因素有关。雄激素可以促进长骨增长、软骨细胞成熟和骨化、骨膜骨形成、骨钙沉积，在骨骼的生长发育中有重要作用。骨矿物质密度与血清睾酮呈正相关。随着年龄增长，性腺功能低下，发生骨质疏松和骨折的几率增加。在青春期发育阶段补充雄激素，骨皮质和骨小梁的骨密度均增加；青春期发育后补充雄激素，仅有骨皮质的骨密度增加。雄激素通过与AR结合，或者转变成雌激素后与雌激素受体结合在骨局部微环境中调节细胞因子介导骨代谢的调控，防止骨钙质流失，维持骨骼自身稳定。

（四）对肌肉容积和力量的影响

T能够促进人体的正氮平衡，促进和维持男性的肌肉量并控制体内脂肪量，T水平与肌肉量呈正相关。男性50岁之后瘦体量每年减少约0.4kg，这种与年龄相关的变化男性比女性更加突出。骨骼肌的减少比其他肌肉更明显，四肢远端骨骼肌减少比近端更明显。雄激素主要通过与AR相互作用及影响脂代等增加肌肉容量，但雄激素补充是否增加性腺功能正常者的肌肉容量和改善肌肉力量与运动能力，尚未定论。

（五）对血液系统的作用

雄激素可增加红细胞数量、比容及血红蛋白含量。T的代谢产物5B-雄烷醇酮可直接刺激骨髓，增加血红蛋白酶的活性；T也能促进肾脏分泌促红细胞生成素，促使造血干细胞分化为原红细胞，促进红细胞的增殖、成熟和释放，同时调节血红蛋白的合成速率。雄激素补充治疗使血细胞比容增加到真性红细胞增多症的水平，甚至需要立即停止雄激素治疗的情况十分少见，往往仅见于同时伴有重度呼吸道阻塞或睡眠呼吸障碍者。雄激素对血小板具有双重作用，促进与抑制血小板的聚集，与雄激素在血液中的浓度直接相关。性腺发育不全的男性人群血栓堵塞性心肌梗死的发病率较高，雄激素水平低下者发生血栓的危险及导致血管栓塞性疾病的风险均增加。去势者存在高凝状态，有急性血栓形成的倾向，血液凝血活性被激活的同时还存在纤溶活性受抑制。雄激素在血栓形成中的作用与其血液中浓度及补充外源性雄激素的剂量密切相关。

（六）对肝脏的影响

生理情况下，肝脏合成和分泌的多种血清蛋白受雄激素的调控。肝脏是体内重要的代谢器官，雄激素缺乏与多种代谢性疾病的关系越来越受到重视。老年男性血清T水平下降，向心性肥胖、血脂异常及2型糖尿病发生率显著增加。雄激素水平降低与肝脏脂肪变性的关系尚无明确证据，可能与肝脏内AR功能缺陷或失调，脂肪合成增加，胰岛素结合和摄取减少及胰岛素抵抗有关。除17α-烷基化雄激素外，使用新型睾酮酯类制剂一般不会出现肝脏毒性作用。

（七）对皮肤的影响

雄激素可刺激胡须、腋毛、阴毛的生长，促进皮脂腺的分泌。雄激素对不同部位表皮的作用不同，原因是AR分布与亚型含量不同。雄激素直接刺激真皮成纤维细胞和血管内皮细胞增殖，对神经组织也有直接调节作用。雄激素过多可引起油脂分泌增加、痤疮甚至头顶部脱发。雄激素补充治疗剂量应使血清T维持在正常生理浓度范围内，可大大减少此类不良反应发生。

（八）对体重的影响

男性血清TT和FT水平伴随体质指数的升高有下降的趋势。男性肥胖者进行体重干预后，TT和FT会有所提升。血清T与肥胖之间存在一定关系。AR及其介导的靶基因转录在抵抗肥胖、抑制机体产生胰岛素抵抗中发挥着不可忽视的作用。雄激素与AR结合可以调控机体代谢，AR的多个辅助调节因子参与调控AR介导的基因转录功能。性腺功能减退者补充雄激素，体内脂肪含量减少，机体瘦体量增加，水、钠潴留，体重可能会有所少量增加。

（九）对青春期线性生长的作用

雄激素能促进青春期身体线性生长。青春期身高突增是因为雄激素除了本身就具有一定促生长作用之外，更重要的是它还能刺激生长激素（GH）分泌，具有协同和叠加GH的促生长效应。雄激素还能直接刺激肝脏或其他组织，在这些组织局部产生较多的胰岛素。素刺激成骨细胞和软骨细胞的不断成熟，在促进身体长高的同时，会导致骨骺干骺端闭合。雄激素水平低下的儿童，骨骼矿物质含量较低。

（十）对免疫功能的作用

胸腺是人体重要的免疫器官。与雌激素类似，雄激素通过影响胸腺素的合成来调节免疫功能。生理浓度的雄激素和胸腺激素都可刺激胸腺上皮细胞分泌免疫调节因子，而且这种调节具有剂量依赖性。雄激素在体内或体外都能影响细胞因子如白介素（IL）、肿瘤坏死因子－α(TNF-α)、干扰素－C（IFN-C）等的含量和作用。雄激素还能调节免疫球蛋白的代谢和活性。人体内注入雄激素类制剂后，促进免疫球蛋白的合成，加速机体形成抗体，增加对麻疹病毒、白喉毒素、伤寒沙门氏菌的免疫力。雄激素还能增强机体对外毒素和内毒素的耐受能力，增强血清的杀菌能力，并有类似糖皮质激素的抗炎作用和抑制成纤维细胞转化为纤维细胞的作用。用雄激素治疗各种类风湿疾病相关的顽固性血小板减少症及免疫性溶血性贫血症有较好的疗效。

雄激素的作用因不同靶组织器官、不同年龄阶段、不同血液及组织浓度水平（包括外源补充）而异，作用机制复杂，认识还很肤浅，加强基础和临床研究至关重要。

第二章 迟发性性腺功能减退症

第一节 定义及其演变

迟发性性腺功能减退症（LOH）是一种由于雄激素缺乏所造成的一系列临床和生物化学综合征。其特征为具有典型的临床症状和体征，同时血清睾酮水平低下，此种状态会影响多种器官与系统的功能和生活质量。LOH又称为年龄相关性睾酮缺乏综合征（TDS）。

雄激素（主要是睾酮）具有促进男性第二性征发育和成熟、维持男性生殖器官功能以及促进精子生成、维持肌肉强度和质量、维持骨矿物质密度和强度等重要作用。1939年，Wemer等观察发现男性在50岁以后出现体能下降、容易疲劳、记忆力减退、注意力不集中、烦躁不安、抑郁、潮热、阵汗和性功能减退等症状，他将此种综合征状称为男性更年期综合征。20世纪70年代，认为男性这种随年龄增长血清睾酮下降类似女性绝经，有人就提议称为绝雄。但是，由于女性绝经年龄集中，性激素水平下降明显，与男性雄激素下降有较大差异，所以这个名称被认为是用词不当。到90年代，发现男性雄激素的下降幅度远远低于女性绝经性激素下降幅度，欧洲和北美先后提出中老年男性部分雄激素缺乏（PADAM）和中老年男性雄激素缺乏（ADAM）综合征的命名，直到2002年，国际老年男性研究会（ISSAM）专门召开会议，将男性雄激素缺乏综合征重新命名为迟发性性腺功能减退症（LOH）。

第二节 流行病学

与女性更年期的排卵停止、血清雌激素水平快速下降以及因此出现一系列明显症状不同，LOH患者的性激素水平是一个缓慢、持续下降的渐变过程，在男性与年龄相关的性腺功能减退常常只有部分男性出现不同程度的雄激素缺乏症状。LOH诊断标准常难以统一，研究者按照各自的诊断标准进行LOH流行病学调查，导致流行病学调查结果存在明显差异，有报道的患病率范围可自2.1%到40%不等。

东方人中LOH患病率为10%~20%，而西方人中LOH患病率为16%~30%.这种差异与种族、饮食和文化存在差异有关。也可能由于应用不同的流行病学调查方法，采用不同切点值以及所选择不同调查人群所造成的不同。所以，文献中报道的L.OH患病率有较大差异。

第三节 病因和病理生理

一、病因

目前认为，影响T正常分泌和生物活性的多种机制可导致LOH，其是原发性和继发性因素共同作用的结果。血清T水平低下和靶组织器官对雄激素的敏感性降低是导致LOH的基础因素，其他的许多因素可通过直接或间接作用影响雄激素的作用。随着年龄增长和老龄化，睾丸间质细胞（LCs）数量减少和分泌功能下降、下丘脑－垂体－睾丸轴多水平的反馈调节功能隆碍导致血清T水平下降，而血清中的SHBG水平上升导致与SHBG结合的T增加，进一步加速Bio-T水平显著下降，进而导致LOH，增岭是中老年男性出现血清T水平降低的主要原因，其他病因和危险因素还包括疾病和药物的影响、过度肥胖、不良生活方式、环境与遗传因素、精神心理因素、社会经济因素和文化教育水平等。

T的合成与分泌受下丘脑－垂体－睾丸轴的调控，随着增龄和老龄化，下丘脑－垂体－睾丸轴功能出现异常。下丘脑的GnRH分泌节律性下降，但是垂体对于GnRH刺激的反应保持不变或轻微增加，垂体分泌LH的脉冲频率增加但变得不规则而且振幅减小，LH水平基本正常。LCs对LH刺激的反应降低，分泌T的昼夜节律减弱或消失。

一些LOH患者的雄激素作用部分缺乏，可能与AR水平及敏感性异常有关，衰老过程可造成AR水平下调及敏感性降低。AR对雄激素效应的调节作用使雄激素水平正常的老年男性也可能出现雄激素作用减低的LOH症状，而雄激素水平低下的老年男性的LOH临床症状更加明显。

T主要由睾丸LCs分泌。随着增龄和老龄化，睾丸LCs数量减少和分泌功能下降被认为是LOH的核心发病机制。随年龄增长，男性睾丸体积会减小，质地变软，出现睾丸纤维化病变和血液灌注不足，睾丸LCs不但数量减少，而且分泌功能下降，细胞内的线粒体和滑面内质网空泡化，对LH的反应降低，T合成相关酶的活性下降，造成睾丸LCs合成和分泌T的功能下降，导致血清TT水平下降。睾丸LCs是由睾丸间质干细胞（SLCs）分化而来，由于成熟的LCs不能分裂增殖，因此LCs数量的维持依赖SLCs的增殖和分化。随着增龄和老龄化，SLCs数量减少和增殖功能减退，可能是LCs数量减少的重要原因。随着SLCs分离纯化和培养扩增技术的进步，SLCs移植疗法有希望进入临床应用，为LOH的治疗开辟新途径。

二、病理生理

T对全身各系统都直接或间接发挥着生理作用。T缺乏将会导致性功能、情绪和认知功能、骨骼、肌肉、脂肪、血液和心血管等器官出现一系列病理生理学改变。

1.骨骼 骨骼是T的靶器官之一，成骨细胞内存在T受体，T具有独立的（非依赖转化为雌激素）的刺激成骨细胞分化和增殖的作用。T水平降低可能会导致骨质疏松症和骨矿物质密度下降。在骨质疏松引起骨折的患者中，7%~30%存在T缺乏。在一个大规模的流行病学调查中发现，对于患前列腺癌、生存时间大于5年者，行去势治疗的患者骨折发生率为19.4%，而未行去势治疗患者骨折发生率为12.6%。

2.肌肉 T水平降低使得老年男性进行性肌量减少，并因此出现肌力下降、容易疲劳、日常活动的能力下降、容易跌倒和发生跌倒性损伤，患者独立生活能力下降，出现少肌症。

3.脂肪 T水平降低会导致脂肪组织尤其是内脏脂肪增加，体重超重，并且可以进一步出现胰岛素和瘦素抵抗。研究表明，体重超重与T水平呈现负相关。

4.情绪与认知 Bio-T对情绪和认知功能有重要调节作用，这种调节作用主要对分布在中枢神经系统的T受体的直接作用和对中枢神经系统的多巴胺和5-羟色胺信号传递通路的调控发挥作用，以及转化产物E2与雌激素受体（ER）的作用。当T水平减低时，男性就会出现焦虑、惊恐不安、失眠、情感淡漠、记忆力减退以及思维反应和智力减退等一系列精神心理性疾病的表现。

5.性功能 T在男性的性欲、勃起和射精功能等方面发挥重要作用，T水平降低可导致性欲低下、ED和射精功能障碍。T通过中枢神经系统的作用调节性欲，对男性的性欲起决定性作用。性欲低下的主要机制为T缺乏，无法维持中脑边缘、黑质纹状体和下丘脑的多巴胺（DA）受体系统接收刺激信号后分别产生的对刺激的注意、对刺激的反应以及自主传出的信号来控制部分组织交感神经活性，导致脊髓性兴奋中枢和性刺激感受区及传导神经组成的神经系统接受的唤醒性欲的信号减少，同时性腺血流不足，最终导致性欲低下。T缺乏在一定程度上导致性欲、性唤醒障碍，也影响勃起功能。T缺乏可通过海绵体平滑肌舒张减弱而收缩增强导致ED的发生。T缺乏还可引起海绵体平滑肌数量减少、纤维组织增生、脂肪沉积和一氧化氮（NO）的合成减少，这些改变是ED的重要病理生理基础。

6.心血管 成年男性血清T水平降低与心血管疾病的发病率增加有关。T主要通过以下机制影响动脉粥样硬化的形成及冠心病的发生：T通过内皮依赖性（直接刺激NO释放）和非内皮依赖性（直接作用于血管平滑肌细胞钙与钾离子通道）机制发挥舒张血管的作用，其中NO释放起着决定性作用；影响脂质代谢，升高血浆HDL-C水平、降低载脂蛋白（a）及LDL-C水平；抑制巨噬细胞在动脉内膜聚集，抑制其摄取胆固醇，减少泡沫细胞形成；阻止巨噬细胞在局部产生氧自由基，防止内皮细胞损伤；抑制血管平滑肌细胞从动脉管壁向内膜迁移；抗血小板聚集、抗血栓形成；还可能与其被芳香酶转化成雌激素有关，雌激素具有保护血管及抗动脉粥样硬化形成的作用。

7.红细胞 T直接刺激骨髓干细胞和通过肾脏合成促红细胞生成素使红细胞数量和血红蛋白水平增高，T缺乏可以导致贫血。

8.代谢综合征 代谢综合征是以胰岛素抵抗为核心，以腹型肥胖、糖脂代谢异常和高血压为主要表现的一组临床综合征。研究表明，LOH和代谢综合征有着相似的临床表现和病理生理学特点。男性T水平下降，能降低机体对胰岛素敏感性，会促进代谢综合征的发生。

第四节 临床症状与体征

LOH患者临床症状，不仅有性欲减退、勃起功能障碍等性功能障碍的症状，还有骨质疏松、向心性肥胖和代谢综合征等全身症状，精力下降、记忆力减退、睡眠障碍、抑郁症状等神经系统和精神心理症状。视病情轻重，LOH患者可以出现不同程度的体征方面变化：身高下降、体重增加、腹围增加、皮下脂肪增多；男性第二性征减弱，并出现毛发减少、睾丸体积变小和质地变软；由于出现代谢综合征，可以有血压升高等方面改变。LOH患者临床症状具体表现如下。

1.性功能障碍。性欲减退和性活动减少，被认为是LOH最常见的症状；LOH患者常出现勃起功能障碍，表现为阴茎勃起困难、勃起硬度下降或勃起不持久、夜间勃起次数和勃起硬度下降等。

2.骨质疏松、肥胖和肌肉量减少。LOH患者常出现骨量减少和骨质疏松，骨折发生率明显增加；还会出现体内脂肪增加，容易出现向心性肥胖；肌肉量减少，肌肉力量下降，导致自主生活能力下降。

3.情绪与认知方面症状。LOH患者容易出现抑郁症状，情绪低落，容易激惹；精力下降，容易疲倦和乏力；智力和空间技巧活动降低；容易失眠，出现睡眠障碍；记忆力减退、注意力不集中。

4.代谢综合征。LOH患者往往同时存在代谢综合征的多种临床表现（肥胖、高血压、血脂紊乱、糖代谢异常和胰岛素抵抗）。大量的流行病学研究结果证实，男性肥胖与血清T水平降低密切关联，20%~60%肥胖男性受试者的血清TT或FT水平降低。代谢综合征和2型糖尿病均与血清T水平降低有关。

5.其他症状。有些患者可以出现潮热、阵汗、乳房发育和贫血等。

上面这些症状虽不是LOH特有的症状，但会提示有血清雄激素缺乏的可能性。出现一项或同时出现多项上述临床症状时，应联想到有LOH的可能。

第五节 辅助检查

一、体格检查

1.身体测量指标：测量身高、体重，计算体质指数（BMI）；测量腹围、臀围，计算腰臀比。向心性肥胖作为男性代谢综合征的关键特征，常与血清T缺乏有关；血清T缺乏是发生代谢综合征的独立预测因子，反之亦然，代谢综合征也是血清T缺乏的危险因子。

这种影响不但存在于BMI偏高的男性，也存在于BMI正常而腹围增加的男性。

2.测量血压，腹部检查：注意肝脏在肋缘下是否可以触及，肝区有无叩痛。

3.专科检查：注意阴茎的长度和直径；使用睾丸测量计或者超声测量睾丸体积，记录睾丸质地。记录体毛分布情况、男性体毛有无脱落、有无男性乳房发育等。

二、实验室检测

1.血生化：肝功能、肾功能、血脂、血糖等。

2.血液学指标：血红蛋白、红细胞计数、白细胞计数、血小板计数、血细胞比容等。

3.尿液分析：尿蛋白、尿糖、沉渣镜检等。

三、生殖内分泌激素检测

血液循环中T的98%是蛋白结合型，其中约43%是与亲和力较高的SHBG结合，约55%是与亲和力较弱的白蛋白结合，其余约2%为FT.后两者为Bio-T或非SHBG 结合型T。

1.采血时间 年轻男性与老年男性的差异之一为循环T昼夜的节律性变化。年轻男性存在一个明显的血清T昼夜节律性变化，在早晨6:00~8:00之间达到峰值，晚17:00~18:00之间降到最低点。老年男性的T昼夜节律性变化不明显，如果存在，曲线也较为平坦。在上午取血进行T测定容易区分年轻男性与老年男性的T水平差异。因此，对于LOH患者的取血时间应定为早晨7:00~9:00.欧洲泌尿外科学会（EAU）推荐早晨空腹7:00~11:00点之间抽血。

目前，尚不清楚老年男性T分泌节律改变的临床意义。但是模拟T分泌的节律性进行补充治疗将有助于发挥T的生物学作用。考虑单剂口服安特而后的达峰时间为1~8h（峰值通常出现在服药后4~5h），取血时间应与服药时间及T分泌节律一并考虑，不应超过达峰时间而错过峰值。除此之外，血清样本的运送与贮存方式对检测结果也影响较大。对于LOH患者，建议评估血T峰浓度，更有利于了解睾酮补充治疗（TST）后的T水平，也建化验单上注明服药时间和抽血时间。

2.检测方法 血清TT、SHBG、LH和FSH可采用基于免疫学原理的测定方法（例如：放射免疫法、酶联免疫法等）及配套的商品化试剂盒，基本能够满足临床诊断LOH的需要。化学发光法及质谱分析法的精确性与准确性更好，有条件的实验室可采用。目前，市场上有很多商品化的血清TT及SHBG检测试剂盒。但每种检测试剂盒之间的变异非常大，可达25%~40%.

目前，平衡透析法是测定FT的“金标准”，它通过确定非结合型T百分率、估计TT计算出FT。但试剂盒价格较为昂贵、费时，并且缺乏基于人群资料的正常参考值范围。

现在最为常用的FT测定法是根据已知的TT、SHBG和血清白蛋白参考浓度折算出血清计算的游离睾酮（cFT），计算公式可从互联网中获得。经过临床验证，EAU指南也认为该方法与平衡透析法测定FT的相关性最好。目前对于T与SHBG和白蛋白结合常数的确认尚有争议，达成共识将有助于改善FT的计算。目前市场上也有非透析的基于类似物竞争性置换放射免疫法直接测定FT的商品化试剂盒。这种测定方法不精确、特别是当T水平较低和SHBG水平较高时，结果非常不可靠。

Bio-T是测定非SHBG结合型T，包括FT与白蛋白结合型T，是能进入组织或靶器官发挥作用的T。通常采用50%硫酸铵沉淀SHBG结合型T，然后测定上清液中的非SHBG结合型T或Bio-T.也可根据已知的TT、SHBG和白蛋白参考浓度计算出血清Bio-T，公式同样可从上述网站获得。Bio-T的正常参考值范围取决于所使用的测定方法，并且临床上通常很少使用。

3.检测结果的判断及T低下的切点值 至少需要2次在早晨7:00~9:00之间抽取患者血样本进行血清T水平测定，根据血清T低下的切点值作出判断。目前国内外尚无统一的切点值，一般以20~39岁年龄组95%可信限的下限值或以百分位数的10%位数值作为切点值。

国内学者依据最新多中心、大样本临床研究计算出的切点值为：TT＜8.89nmol/L,cFT＜210pmol/L，建议作为中国人群T缺乏的实验室诊断切点值。

2009年ISA、ISSAM、EAU、EAA和ASA联合发布LOH指南，推荐血清T缺乏的切点值为：TT≤12nmol/L,FT≤225pmol/L.2016年EAU发布性腺功能减退症诊疗指南，推荐血清T缺乏的切点值为：TT≤12.1nmol/L,FT≤243pmol/L；并对40~79岁男性TT与雄激素缺乏症状的关联性做出表述：当血清TT低于13nmol/L存在活力减弱，当血清TT低于11nmol/L可有晨勃频率减少，当血清TT低于8.5nmol/L可出现勃起功能障碍（ED）症状，当血清TT低于8nmol/L有性幻想频率减少。这个年龄段的男性，LOH最强的预测指标是3个性功能症状（性幻想减少、晨勃减弱、勃起功能障碍）并有TT水平＜nmol/L或者TT在8~11nmol/L之间同时FT＜225pmol/L。

为了加强实验室评估的准确性，TT水平接近正常值下限者（12nmol/L），可疑或者已知SHBG水平异常者，需要检测FT。

由于目前尚无统一的检测方法与标准，每个实验室应建立自己的实验方法并经过临床验证。此外，也应建立本实验室不同年龄段正常人群各项激素参数的实验室测定参考值范围及质量控制体系。

4.影响因素 临床上通常只检测TT与垂体激素水平，不检测SHBG浓度。由于SHBG的浓度可影响TT水平，例如当患有2型糖尿病时，由于胰岛素分泌增加或类胰岛素样因子－I（IGF-I）水平增高，可引起血清SHBG浓度下降。所以有条件的实验室，对于TT低于同年龄组正常参考值下限的患者应检测SHBG水平，以除外由于SHBG浓度下降造成的TT水平下降。例如：患者患有一些慢性疾病（高血压病、心脏病），血清TT水平会低于同年龄组对照值的10%~15%.此外，一些慢性疾病、肥胖及代谢综合征等也可引发老年性腺功能低下，应进行原发病的治疗。

中老年男性随着增龄出现血清TT下降、血清SHBG浓度升高，最终导致血清FT下降，其下降幅度要超过血清TT.一些患者，例如ED患者可能会有血清TT或FT的低下及雄激素缺乏的症状。由于ED的病因可能为多因素，因此他们可能对单纯雄激素的补充治疗效果反应不一。

使用单一酶免法测定血清FT比平衡透析法或TT与SHBG结合计算法，能够低估血清FT浓度，并且高估雄激素缺乏程度或人群患病率。这一点应引起注意。

5.其他激素的检测

如果患者血清TT水平介于正常参考值的下限与当前确定的判断性腺功能绝对低下的切点值之间，例如：介于8~12mmol/L，需要进一步检测FT或Bio-T。如果TT低于5.2nmol/L或怀疑继发性性腺功能低下，应检测LH并计算TSI和检测泌乳素（PRL），对垂体－性腺轴功能做出综合判断；当基于临床症状怀疑存在其他内分泌紊乱时，应检测E2、甲状腺激素、皮质醇、生长激素等。此外，对于个体患者还要考虑AR的活性、芳香化酶活性、5α-还原酶活性以及机体对于治疗后的反应。

总之，必须针对患者存在性腺功能低下的临床症状测定雄激素水平，其测定方法应选用目前大家公认的方法进行血清TT与LH测定，并计算出TSI。有检测条件的实验室，对于TT低于同年龄组正常参考值下限的患者应检测SHBG水平并计算出FT。实验室应建立雄激素测定方法、质控体系及男性各年龄段雄激素水平正常参考值范围。对检测结果要结合临床症状进行解释，除考虑下丘脑－垂体－睾丸轴系的调节之外，还要综合考虑雄激素的转化代谢物以及机体对治疗的反应。

四、前列腺评估

1.国际前列腺症状评分（IPSS）和生活质量评估（QOL） IPSS和QOL问卷表是对前列腺症状发生频率和对目前症状的耐受程度的定量评分系统，可以作为比较前列腺症状进展情况和治疗前后疗效对比的量化评价方法。

2.直肠指诊（DRE）

直肠指诊作为前列腺的基本检查方法，检查内容包括前列腺大小、硬度、有无结节、表面是否光滑、有无触痛、双侧叶是否对称、中央沟是否存在等。前列腺增生时，前列腺膨隆增大，中央沟变浅或消失。如前列腺质地较硬并触及结节时，应结合其他检查排除前列腺癌。

3.前列腺特异性抗原（PSA）

正常情况下，PSA主要分泌到前列腺液或精液中。正常男性血液中存在微量PSA，正常参考值范围为0~4ng/ml.PSA为前列腺特异性，而非前列腺癌特异性，但前列腺癌患者PSA常显著升高，因此PSA被广泛用作前列腺癌的早期诊断、肿瘤分期及疗效评估。

4.超声检查 前列腺超声检查常采用腹部超声或经直肠超声检查。经直肠超声检查前列腺较腹部超声检查更为精确。前列腺癌声像图回声特征与肿瘤大小、级别和分期有关，多表现为外周带低回声团块。

中老年男性在开始雄激素补充治疗前及治疗过程中应评估前列腺。如怀疑前列腺癌（如直肠指诊异常、PSA显著升高）时，应考虑行经直肠超声检查及前列腺穿刺活检明确诊断。

五、抑郁评分

抑郁评分与雄激素水平存在部分负相关。LOH男性的抑郁评分显著增高；与性腺功能正常男性相比，他们的忧虑程度无显著差异，但是在“躯体征状”上的得分更高。针对LOH 伴抑郁的男性给予T制剂或安慰剂治疗，同时维持他们试验前所接受的抗抑郁治疗；使用Hamilton抑郁评分量表评估显示，接受T制剂的男性比接受安慰剂的男性更显著地改善了抑郁症状。

六、骨密度检测

L0H是骨质疏松的危险因素，对此类患者常采用雄激素补充治疗作为预防骨质疏松、增加骨量的手段。根据观察，男性出现骨质疏松平均比女性晚10年。考虑到男性LOH的较高患病率，以及骨质疏松和雄激素缺乏的密切关系，对于每位男性骨质疏松患者均应该检查是否存在血清T缺乏，并及时采取雄激素补充治疗措施。

第六节 诊断和鉴别诊断

一、症状和体格检查

1.性功能减退症状 表现出性欲低下、勃起不坚、晨间勃起减少或消失，性活动频率日趋减少。

2.自主神经功能紊乱症状 情绪不稳、烦躁易怒、睡眠差、失眠多梦；记忆力减退、注意力不集中、反应迟钝；头晕、头痛；阵发性心动过速或过缓、憋气、胸闷、潮热出汗、轻重不等的盗汗、面色潮红，亦可出现胃肠功能紊乱症状。

3.心理与躯体征状 自卑、自责、孤独、抑郁；感觉异常、皮肤有蚁走感、肢体麻木、肌肉骨关节痛、疲倦乏力；肌肉萎缩、软弱无力；头发稀疏或生长缓慢；泌尿系症状。

4.体格检查 血压偏高，BMI＞30，身高略下降、体重增加、胸围和腹围增加、毛发稀少。

二、诊断

1.症状包括如下3类

（1）性功能减退症状；

（2）自主神经功能紊乱症状；

（3）心理和躯体症状。

2.筛查量表用于临床筛查 目前使用以自我报告为基础的症状量表，对可疑的患者进行筛查，应用较多的症状量表有1999年德国Heinemann等制订的老年男子症状量表（AMS）和2000年由美国Morley教授制定的ADAM问卷（ADAM）。

3.生殖内分泌激素及血清学指标 由于年龄相关的血清T水平下降是一个缓慢而逐渐变化的过程，因此确定任何切点值（cut-off point）都有很大难度。但切点值又是临床诊断的重要指标之一。2009年EAU发布的联合指南认为，当血清TT超过12nmol/L（350ng/dl）或FT超过225pmol/L（65pg/ml）时，不需要进行TST；如果患者有雄激素缺乏的症状而血清TT水平介于8mmol/L和12nmol/L之间，或FT水平低于225pmol/L在排除其他致病因素并在完全知情同意的情况下可以尝试进行TST.熊承良等依据中国人群最新实施的多中心社区人群、大样本临床研究计算出的雄激素低下实验室诊断切点值为：TT＜8.89nmol/L、cFT＜210pmol/L，两者同时低于切点值或cFT单项＜180pmol/L时，建议进行TST试验性治疗。

4.其他敏感及特异性因子 Ivell等研究表明，睾丸间质细胞可以特异性地分泌胰岛素样因子3(INSL3)，而血清中的INSL3几乎全部来自睾丸间质细胞。因此血清INSL3水平可以直接反映出睾丸间质细胞的数量和功能状态。

5.睾酮补充诊断性治疗试验 患者出现症状并伴有血清T降低，在排除其他疾病或药物影响后，提示症状可能与血清T降低有关，3~6个月试验性TST可以进一步确定症状与睾酮水平的关系。只有证明试验性T治疗有效时，才能最后确立LOH的诊断。

三、鉴别诊断

LOH应与以下疾病进行鉴别诊断：

1.原发性或继发性性腺功能减退症 原发性性腺功能减退症主要病变在睾丸，睾丸和阴茎较小，第二性征不明显，血清LH和FSH增高，TT和FT低下。继发性性腺功能减退症主要病变在垂体－下丘脑，血清LH和FSH水平一般偏低，血清TT和FT低下；临床上常见的疾病，例如：垂体性侏儒症、垂体肿瘤、肢端肥大症、库欣综合征等。

2.心理精神科疾病 患有心理精神疾病的中老年男性往往会出现与LOH类似的症状。

通过症状筛查评价、血清T检测，必要时给予TST试验性诊断治疗，不难作出鉴别诊断。

3.原发性勃起功能障碍 可通过询问病史、IIEF-5评分及症状筛选量表评价、血清生殖内分泌激素检测及试验性TST的反应进行鉴别诊断。

4.慢性内科疾病 如糖尿病、肝肾功能损伤、恶性肿瘤晚期及甲状腺疾病等发展到一定阶段时，往往会出现一些与LOH类似的症状，慢性内科疾病患者往往有原发疾病史，可结合临床表现、实验室检查和影像学检查进行鉴别诊断。

第七节 治疗与疗效评估

一、治疗

1.一般治疗 研究表明，LOH的发病除了与年龄的增长有密切关系外，还与肥胖，代谢综合征及其他系统性疾病、药物及生活习惯相关。一旦确立LOH的诊断，应注意评估患者是否有相关共虑疾病的存在，针对这些状况进行适当的处理后，一些病例的血清水平可恢复。目前认为肥胖与LOH的发生互为因果关系，对于肥胖或超重的LOH患者，尽管TST可少量减少身体脂肪，但通过对生活习惯的指导以达到稳定的减肥效果仍然是治疗的核心内容。体重变化与血清T水平成反比。而且有研究表明，对于同时患有肥胖症的LOH患者，采用TST后心血管方面的不良反应发生率高于一般患者。

2.睾酮补充治疗（TST） TST是治疗典型男性性腺功能减退症的有效方法。相比其他类型的性腺功能减退，TST对于LOH存在诸多争议。LOH患者的血清T缺乏比较轻微，且无特异性症状，临床上血清T水平降低程度与症状评分的严重程度并不十分吻合，对于血清T低于何切点值时应该进行T补充，目前仍未达成共识。既往由于缺乏大样本的中国人群中的研究数据，关于TST的切点值多参考国外指南。2009年，ISA、ISSAM、EAU、EAA和ASA联合制定的LOH治疗指南认为，血清TT水平若低于8nmol/L(230ng/dl),TST往往能够使患者获益？若血清TT水平处于8~12nmol/L之间，需重复测定血清TT及SHBG水平，并计算FT水平以帮助判断，并在排除其他致病因素与完全知情同意的情况下可以尝试进行TST.目前血清FT水平尚无统一的正常下限值，但一般认为血清FT在225pmol/L（65pg/ml）以下时，是TST的指征。也有共识认为FT低于180pmol/L（52pg/ml）时需要使用TST.2016年来自EMAS的研究数据认为，对于50岁以上的男性，如果同时具备以下3种情况，应该采用TST:①有血清T缺乏的临床表现；②Bio-T或FT水平低下；③不存在TST禁忌证。该研究将LOH的血清T水平定义为TT在11nmol/L（3.2ng/ml）以下并FT在220pmol/L（64pg/ml）以下，这个切点值与2009年多个学会发布的指南存在轻微差异。最近，国内最新一项尚未发表的多中心、大样本临床研究得出的诊断T缺乏的切点值为：TT＜8.89nmol/L,cFT＜210pmol/L，建议作为中国人群雄激素缺乏的实验室诊断切点值。这一切点值的得出，有望为中国人群TST提供重要的参考依据。

值得注意的是，到目前为止还缺乏关于在大样本的60岁以上的LOH人群中进行TST的疗效及风险的随机、安慰剂对照试验；目前的研究存在样本量少、观察时间过短等问题。因此，临床医生必须在充分了解TST的优点和缺点的基础上做出良好的临床判断，同时必须和患者清楚地讨论TST的风险和收益，并使其充分理解与知情同意后，方可开始TST。治疗开始后，需对患者进行密切随访。

3.TST的禁忌证 前列腺癌及乳腺癌是TST的禁忌证，且通常被认为是绝对禁忌证。在使用治疗前应该评估患者的前列腺癌风险，在前列腺有结节或硬结，或血清PSA水平大于＞4ng/ml，或在前列腺癌高风险的人群如非洲人或一级亲属有前列腺癌病史者PSA大于3mg/ml的男性中，未经泌尿外科进一步评估排除前列腺痛之前，禁用TsT.其他禁忌证还包括：血细胞比容大于50%；良性前列腺增生引起严重的下尿路症状（IPSS＞19分）；未经治疗或控制不佳的充血性心力衰竭及未经治疗的重度睡眠呼吸暂停综合征：有生育需求者。而2015年欧洲泌尿外科学会（EAU）制定的男性性腺功能减退症指南中所列出的睾酮治疗的禁忌证则包括：前列腺癌；PSA＞4mg/ml；男性乳腺癌；重度睡眠呼吸暂停综合征；男性不育且积极渴望拥有孩子；血细胞比容＞0.54；由于前列腺增生引起的严重下尿路症状；严重慢性心力衰竭／纽约心脏协会分级N级。

关于TST与前列腺癌的关系，早在2009年ISA、ISSAM、EAU、EAA和ASA联合制定的LOH 指南中就指出，目前尚无结论性的证据表明TST增加前列腺癌及良性前列腺增生的风险，也无证据证明TST能促使亚临床型前列腺癌转换为临床可测性前列腺癌。然而，有明确的证据表明T能刺激局部进展性和转移性前列腺癌的生长。因此45岁以上罹患性腺功能减退症的男性在接受TST前应该咨询TST的潜在风险并严密监测前列腺健康状况以确保安全。对于经过成功治疗的前列腺癌合并性腺功能减退症患者，在无临床及生化复发时，是TST的潜在指征。截至目前，这种观点仍未改变。

4.其他治疗 17α-烷基雄激素制剂如甲基睾酮因其肝毒性是已经临床废弃的治疗方法；目前尚无DHT在老年男性中应用的证据；其他非睾酮的雄激素前体制剂DHEA、DHEA-S、雄烯二醇或雄烯二酮不推荐应用。人绒毛膜促性腺激素（hCG）可以刺激Leydig细胞产生T。最近有小样本的为期6个月的临床研究表明，相对于T治疗组，hCG治疗组的LOH患者的血清25-羟维生素D浓度明显升高，血清中的雌素水平明显降低。此外，hCG治疗组的血细胞比容平均值、PSA、前列腺体积较TST组明显降低。TST后患者的精子浓度显著降低，而hCG治疗组则无明显下降。目前关于hCG在老年男性中应用的疗效及不良反应的数据尚显不足，且hCG费用较高，因此仅推荐在有生育需求的LOH患者中使用hCG治疗。抗雌激素制剂及芳香化酶抑制剂可以增加内源性T水平，但目前尚无证据推荐在LOH患者中应用此项疗法。选择性雄激素受体调节剂尚处于开发中，还未进入临床应用。

二、疗效评估

在TST过程中，控制血清T水平的初始目标应该是正常年轻男性参考值的中间水平。

疗效评估包括T缺乏相关症状和体征，如：性欲、性功能、肌肉功能、身体脂肪及骨密度改善情况的评估。如果患者在一个合理的（一般为3-6个月）时间内（性欲、性功能、肌肉功能及身体脂肪在3到6个月内可改善；骨密度的改善则需要2年左右）无明显获益，则应该终止治疗，并再次评估有无其他导致T缺乏症的病因。如果治疗有效，患者应在第3、6、12个月时定期监测血细胞比容、血红蛋白及PSA水平，并做直肠指诊，以后转为每6~12个月监测1次。同时，患者应在第6、12个月时分别监测骨密度，之后第2年时监测一次（随访监测时间详见表11-4）。在治疗与监测过程中，需要考虑到患者可能的自发缓解情况，

应当停药适当的时间后检测患者的症状、血清T水平，以判断患者是否自发缓解。

第八节 不良反应监测

由于睾酮补充治疗期间可能出现各种不良反应（尤其是血细胞比容升高、前列腺癌风险），对LOH患者进行TST时，更倾向于选择短效T制剂。一旦发生不良反应，可及时终止治疗。

1.前列腺癌及乳腺癌 前列腺癌和乳腺癌是TST的绝对禁忌证。前列腺癌高风险的男性是TST的相对禁忌证。45岁以上LOH患者行TST前，至少需行直肠指诊及PSA测定评估前列腺健康状况，治疗过程中需密切监测前列腺安全性。开始治疗后第1年PSA/DRE、血细胞比容随访间隔为3、6、12个月，骨密度随访间隔为6、12个月；第1年后PSA/DRE、血细胞比容随访间隔为6~12个月，2年检测1次BMD；如发现PSA＞4ng/ml，或2年间增加1.0ng/ml，或1年增加20%，或DRE(+)，血细胞比容＞54%，应立即停用雄激素药物，建议进行前列腺穿刺活检，排除前列腺癌。有确切证据表明TST能促进局部进展的前列腺癌和转移性前列腺癌进一步发展、加重病情，对已手术治疗局部前列腺癌，且目前无活动性病变证据（即可检测PSA，直肠指诊异常，骨／内脏转移的证据）的性腺功能减退症男性患者，应谨慎采取TST，治疗应仅限于前列腺癌复发风险低的患者（即Gleason 评分＜8；病理分期pT1~2；手术前PSA＜10mg/ml)，并且应在随访1年之后开始治疗。

对于良性前列腺增生（BPH）患者，虽然目前并没有证据表明TST会加重BPH下尿路梗阻症状，但2009联合指南中仍将症状较为严重的BPH列为TST的相对禁忌证。治疗期间若出现明显排尿梗阻或出现尿潴留时，建议终止TST，按照BPH 诊疗指南进行处理。

2.红细胞增多症

明显的红细胞增多症（血细胞比容＞54%）、重度阻塞性睡眠呼吸障碍和充血性心力衰竭患者（心功能IV级），在没有得到切实有效处理之前不得使用TST。在TST治疗过程中，尤其是老年男性用T注射制剂进行TST时，特别是使用超生理剂量T时，可导致红细胞和血红蛋白明显增高，进而使血液黏稠度增加。因此长期使用TST时需对血液与造血系统作定期随访观察。尚不明确是否存在一个关键的阈值，可以不断调节T剂量以保证使血细胞比容低于54%十分必要。如果血细胞比容持续升高，则停用TST，当血细胞比容恢复正常后重新以较低剂量开始治疗。

3.心脑血管系统 TST在增加患者红细胞水平、改善贫血的同时，可能增加血液黏稠度，长期超生理剂量TST引起的肌肉增加和体液潴留，可能对心血管系统造成不良影响，严重时出现高血压、全身水肿和充血性心力衰竭。对已存在心血管疾病、静脉血栓栓塞或慢性心力衰竭的男性性腺功能减退患者，需要谨慎给予TST治疗，上述疾病在TST开始前需要得到有效治疗，并在治疗期间仔细监测与临床评估血细胞比容（不超过54%），尽可能维持血清T水平在相应年龄正常健康范围的中间水平。

4.睡眠呼吸暂停综合征 TST后血清T增加，会对呼吸中枢呼气与吸气的转换发生抑制。性腺功能减退症男性患者，TST可出现睡眠呼吸障碍，并使患者对低氧血症和（或）高碳酸血症刺激所致的通气反应受损。在一项安慰剂对照的T凝胶制剂补充治疗临床试验中发现，对于相对健康的性腺功能减退症病人群，TST不引发或加重睡眠呼吸暂停与低氧血症。对于本身易于产生睡眠呼吸暂停疾病的患者，例如：肥胖男性、老年男性、有慢性气道阻塞性疾病的患者，使用TST尤其要警惕睡眠呼吸暂停的发生。对已患有严重睡眠呼吸暂停综合征的患者，应禁用或慎用TST以防止发生严重呼吸障碍。

5.LOH其他治疗方案的不良反应 ①促性腺激素及其类似物与传统TST相比，因T过量所致的不良反应大为减少。其短期应用会出现轻微的不良反应，如睡眠障碍、乳头触痛及排尿症状（尿频、夜尿增多）等。②脱氢表雄酮（DHEA）治疗虽能一定程度上提高LOH患者血清T浓度，但对T缺乏相关症状的改善相当有限，且短期应用可导致心悸、胸痛、PSA升高等不良反应。③雌激素拮抗剂补充治疗可以提高血清T浓度，改善LOH部分症状，但雌激素过少可能导致骨密度下降，甚至骨质疏松的发生。④选择性雄激素受体调节剂（SARMs）补充治疗可改善LOH患者性功能障碍及不良情绪，并可提高其肌肉量及骨密度，但其可增加潜在的心血管事件风险，并可能导致血细胞比容升高、水钠谐留和一定的肝毒性。

第九节 睾酮补充的益处与风险

一、睾酮补充的益处

1.骨骼 老年男性雄激素水平降低是其骨质疏松发生的主要原因之一。研究认为对于不同年龄的性腺功能减退症患者，TST均能使其骨密度增加。目前大部分研究都支持TST后骨密度有所改善的结论，该作用主要集中在腰椎和股骨颈，骨密度分别增加3%和2%；治疗后骨密度的增加与治疗前血清T水平呈负相关：治疗前血清T水平低于10.5nmol/L，治疗后骨密度增加3.4%±1.2%；如果治疗前小于7nmol/L，治疗后可以增加5.9%±2.2%。

TST增加骨密度的机制是源于T本身，还是通过转化为E2发挥作用目前尚不十分明确。外源性T可能主要通过减少骨重吸收的方式对老年男性起作用，也不排除通过影响成骨过程发挥作用的可能性。也有报道认为雌激素能够减少骨量流失。

2.肌肉 男性在50岁之前，肌肉量比较稳定，而在50岁之后，瘦体量（LBM或非脂肪成分，FFM）每年大约减少0.4kg。这种与年龄相关的化在男性比女性更加突出。骨骼肌的减少比其他肌肉更明显，四肢远端的骨骼肌比近端减少更明显。

一般认为，TST可以增加LBM，改善肌肉力量。研究发现：TST后FFM 较安慰剂和对照组增加，主要集中在四肢，表现为骨骼肌量增加；荟萃分析发现TST治疗后LBM平均增加1.6kg，比基线值增加2.7%。对于治疗后肌容量增加能否改善肌肉力量和运动能力，目前意见尚不统一，可能与判断标准、检测手段不同等有关。比较一致的观点是，TST后的患者多数主观认为运动功能得到改善，并且与治疗前的血清T基线水平成反比。

3.脂肪 目前比较一致的观点是，TST后内脏脂肪将减少。有文献报道，内脏脂肪增加与血清TT水平降低相关；较低的血清T水平可以预测男性发生中心性肥胖。有研究发现TST后3个月，体重和脂肪的体积明显下降，尤其是躯干和腹部的脂肪，其中一个重要的指标就是腹围缩小。

荟萃分析结果认为，TST可以轻度降低总胆固醇，对LDL-C没有明显影响，对HDL-C和甘油三酯也影响不大，但在血清T基线水平偏高的患者HDL-C会有轻度减低。

4.性功能 T在男性性欲、勃起和射精功能等方面发挥重要作用。T缺乏男性常出现性欲低下、勃起和射精功能障碍，采用TST将有助于改善这些症状。其中，T改善性欲低下的作用强于对ED的作用。TST后6周能显著提高IIEF的评分，至少3个月的TST将显著改善患有ED的性腺功能减退症患者的性交满意度。

T通过中枢神经系统的作用调节性欲，对男性的性欲起决定性作用。性腺功能减退症的青年男性使用TST能增加性欲和性生活频率，对性欲低下的老年男性研究也能提高性欲。目前认为T主要是通过影响海绵体平滑肌舒张和改善静脉闭塞发挥调节勃起功能的作用。

TST改善性功能障碍的程度主要取决于性功能障碍的病因。对罹患性腺功能减退症合并ED且对PDE5抑制剂治疗无效的患者，TST能显著改善患者对PDE5抑制剂的敏感性，但对具有正常血清T水平合并ED患者作用不明显。

5.T与代谢综合征 代谢综合征（MS）是以胰岛素抵抗为核心，以腹型肥胖、糖脂代谢异常和高血压为主要表现的一组临床综合征。越来越多的证据显示：男性T水平下降能导致机体对胰岛素敏感性的降低，发生MS的风险增加。

研究发现，20%~64%的肥胖男性血清TT或FT水平降低。MS和2型糖尿病（DM）与血清低T关系密切，故2型DM患者合并性腺功能减低症推荐检测血清T水平。美国内分泌协会推荐2型DM患者常规检测血清T水平。LOH患者合MS和（或）DM,TST不仅可以增加对胰岛素的敏感性，改善性腺功能减退的临床症状，还可能改善代谢状态。TST有助于调控血糖和血脂，显著降低糖耐量异常的LOH患者的死亡率。

T对心血管的影响非常复杂。目前认为，T对心血管系统产生有益或中性的保护作用。

血清低T水平可以增加心血管事件，而血清正常的TT水平和FT水平能显著降低心血管疾病患者的死亡率。

6.精神心理 性激素的受体主要分布在下丘脑和边缘系统，睾酮以游离的形式穿过血脑屏障，可能通过直接作用于中枢神经系统或者通过调节中枢神经系统的多巴胺通路以及5-羟色胺通路发挥作用。研究认为TST影响男性的精神心理变化。一项随机对照试验发现TST能明显改善男性抑郁症患者的抑郁症状，同时对于认知水平和情绪的改善也有明显的积极作用。

但TST影响精神心理的具体机制仍不明确。LOH对老年男性的精神心理影响往往被老年衰老过程以及伴随其他疾病所掩盖或模糊，因此值得重视。

二、睾酮补充治疗的风险

1.前列腺

(1)T与良性前列腺增生（BPH）：目前尚无确切证据表明TST增加发生BPH的风险。有文献报道，TST可显著增加性腺功能减退症患者超声检测的前列腺体积，多数在6个月内达到正常人前列腺大小。但在这些研究中，尿流率、残余尿及排尿症状未发生显著变化。

尽管尚无有力证据提示TST会加剧下尿路症状或促使急性尿潴留发生，但个别性腺功能减退症患者进行TST时会加剧排尿症状。2009年多个学会发布的联合指南指出，BPH伴有重度下尿路症状（IPSS评分超过21分）仍是TST的相对禁忌证，下尿路梗阻成功治疗后不再受此限制。

(2)T与前列腺癌：有证据表明，T能促进局部进展及转移前列腺癌肿瘤的生长并剧病情。散在的病例报告提示TST可使隐性前列腺癌转化为临床前列腺癌。

目前尚缺乏有力的证据证明TST会导致前列腺癌，与之相反，越来越多的研究证明低睾酮和前列腺癌相关。45岁以上LOH患者行TST前必须综合分析治疗的益处及风险，治疗过程中需密切监测前列腺安全性。治疗前，至少需行直肠指诊及血清PSA测定评估前列腺癌的风险。此外，还可以结合年龄、家族史及种族等因素。如患者及医生觉得风险很高，则有必要进行进一步检查。但是，没有必要在治疗前常规行前列腺超声或前列腺活检。开始治疗后3~6个月及12个月时应评估前列腺状况，此后每年至少评估1次。如高度怀疑前列腺癌（直肠指诊异常、PSA升高或结合其他因素提示前列腺癌）应考虑行前列腺穿刺活检。一项最新的回归性研究发现，既往患有前列腺癌的LOH患者经过TST后，并未发现总死亡率和肿瘤特异性死亡率的增加，但TST更倾向适用于那些高分化前列腺癌并经过前列腺癌根治术后的患者。

前列腺癌患者有效治疗后诊断为LOH，谨慎观察一段时间后，如临床及实验室检查无肿瘤残留证据，可考虑TST.此时需详细向患者讲解TST的益处和风险并获得患者知情同意，治疗期间需密切随访。

2.肝损害 曾报道烷基化睾酮（如甲基睾酮）有明显肝毒性。该类药物经血液吸收到达肝脏，由于肝脏首关效应，药物在肝脏代谢，导致肝细胞损害，表现为肝功能异常、胆汁淤积甚至肝脏肿瘤，该类T制剂已经在临床上被废弃使用。而现在临床上使用的睾酮酯，无论是口服还是注射剂均无明显的肝毒性。十一酸睾酮胶丸为睾酮衍生物，其溶入植物油中，含有脂肪酸侧链，口服后经淋巴管道吸收，经胸导管进入血液循环，避免了肝脏首关效应与肝毒性。口服十一酸睾酮长达十年的临床安全性评估报道，33例LOH患者均无肝功能异常。

3.红细胞增多症 骨髓造血系统，亦为T靶器官。当给予睾酮治疗时，有轻度贫血的老年男性，TST有利于纠正贫血。而没有贫血的患者，红细胞和血红蛋白会增高，特别是使用超生理剂量TST时，可导致红细胞和血红蛋白明显增高，进而致血液黏稠度增加。

有报道T注射导致红细胞增多症的发生率高达44%，透皮吸收剂的发生率约为3%~15%，口服十一酸睾酮的发生率较低，约为3%~5%。因此，长期使用TST治疗时需对血液与造血系统作随访观察，尤其是定期血液黏稠度的检测。

4.睡眠呼吸暂停综合征 TST后血清T增加，会对呼吸中枢呼气与换气转换发生抑制。

性腺功能减退症男性患者，用TST时可出现睡眠呼吸障碍，并且使患者对低氧血症和（或）高碳酸血症刺激所致的通气反应受损。在一项安慰剂对照的T凝胶制剂补充治疗临床试验中发现，对于本身易于产生睡眠呼吸暂停疾病的患者，例如：肥胖男性、老年男性、对于相对健康的性腺功能减退症患者群，TST不引发或加重睡眠呼吸暂停与低氧血症。

有慢性气道阻塞性疾患的患者，TST时尤其要警惕睡眠呼吸暂停的发生。对已患有严重睡眠呼吸暂停综合征患者，应禁用或慎用TST以防止发生严重呼吸障碍。

5.肿瘤 采用TST时应对肿瘤发生高度关注，尤其关注前列腺癌与乳腺癌等，TST可引起已有乳腺癌病情加重。早年曾有大剂量口服烷基化睾酮致肝细胞癌报道，近年因为烷基化睾酮临床上已不再使用，未再检索到引起肝脏肿瘤报道。

6.精子发生 过度使用TST，会引起下丘脑－垂体－睾丸轴的负反馈抑制，导致精子发障碍。但临床按规范补充一般不会导致精子发生异常，因推荐使用剂量为生理补充剂量，不会导致性腺轴负反馈抑制作用。对性腺功能低下患者，有报道TST可增加精子浓度与活力。

7.脂代谢 睾酮对脂代谢的影响较为复杂，因剂型、剂量和患者体质不同而异。TST可以降低甘油三酯、LDL-C，也有降低或升高HDL-C水平的报告。因此，长期TST时仍需注意患者血脂变化，及时调整用药。

8.心脑血管系统 长期TST需注意观察其对患者心脑血管的影响。近年来许多研究发现，雄激素有抗动脉粥样硬化（AS）的作用，雄激素水平与男性冠心病的发生率呈负相关。随机双盲安慰剂对照研究表明，TST可以显著改善慢性稳定型心绞痛男性患者的心绞痛发作。近年来的资料提示，TST对心血管系统是有益的，但要注意超过生理剂量时所带来的心血管危险。有报道超过生理剂量的TST用于年轻男性可发生心肌缺血和脑卒中。

由于肌肉增加和体液潴留，体重可能少量增加；严重时发生高血压、周围水肿和充血性心力衰竭。在人类心肌细胞存在AR，超剂量的雄激素可以直接引起心肌细胞的肥大。

9.男性乳房发育：在TST过程中有可能出现男性乳房发育，一般不需干预治疗。

第十节 性腺功能低下的共患疾病

LOH是严重影响中老年男性健康和生活质量的重要疾病之一，其往往同时存在多种临床表现，并给多器官、系统的功能带来不良影响。因此，与性腺功能低下相关的共患疾病风险迫切需要得到人们的关注。LOH的主要发病机制是随着年龄增加导致的雄激素水平低下。一项在欧盟8个国家基于社区人群的3200例中老年（40~79岁）男性横断面研究结果表明，与增龄相关的FT每年下降约3.12pmol/L.然而，我国社区人群对LOH及其相关问题的知晓率和认知水平还比较低，积极正确认识性腺功能低下相关的共患疾病风险对于提高中老年男性生殖健康有着极其重要意义。

一、LOH与性功能障碍

雄激素在维持男性正常性欲、阴茎勃起功能和射精功能等方面具有重要作用。雄激素可以通过中枢神经系统的作用调节性欲，在一定范围内，血清T浓度越高，产生性欲的驱动力越强。雄激素可以通过调节AR，影响阴茎勃起的相关酶类，例如：NOS、PDE5 及RhoA/Rho 激酶等的表达以及对海绵体自身结构的影响，参与调控阴茎勃起。欧洲多中心年龄分层随机抽样调查研究结果显示，晨勃次数减少，性欲低下，勃起功能障碍与雄激素水平下降密切相关，血清雄激素水平低下男性性幻想减少的可能性大幅增加。临床研究显示LOH导致的ED以夜间勃起障碍多见。最近有学者认为ED可以作为判断LOH的预后指标之一。对雄激素缺乏男性采用TST能有效改善性欲低下、勃起和射精功能障碍。回顾性分析研究显示TST能提高性腺功能低下男性的性欲，改善睡眠相关的阴茎勃起功能。有文献指出在LOH男性中使用TST能显著改善阴茎勃起功能，并认为是一项安全可靠的治疗策略。

二、LOH与认知功能障碍

LOH患者大多伴随记忆、认知功能的减退，老年性痴呆尤其是阿尔茨海默病在LOH患者中的发病率明显升高。T对认知功能的影响具有选择性和特异性，在一定范围内血清T水平与认知功能呈正相关性。在阿尔茨海默病患者的研究中发现TT水平随着病情的加重而进行性下降，重度阿尔茨海默病患者血清TT水平明显低下。进一步研究发现Bio-T水平与词语记忆、视觉记忆有密切关系，尤其是与视觉空间功能呈正相关性。对阿尔茨海默病中诊断为LOH患者给予TST，可明显改善其认知和视觉空间功能。一项平均随访年限达19年的前瞻性纵向研究显示，在调整年龄、BMI、DM等影响因素后，阿尔茨海默病的患病率与FTI呈负相关，其每增加10nmol/nmol，阿尔茨海默病患病风险下降26%.T改善老年男性阿尔茨海默病和认知功能的机制可能与其抑制β-淀粉样蛋白的沉淀，加速β-淀粉样蛋白的降解并拮抗其毒性作用，防止tau蛋白的磷酸化，增加神经生长因子的表达，调节载脂蛋白E等途径发挥作用。但是，值得注意的是，T只有在一个最佳的范围内对记忆功能的改善较好，过高或者过低都不能具有改善作用。LOH与抑郁症也有密切联系。美国人口登记机构的一项健康问卷调查显示，性腺功能减退症的中年男性更容易出现抑郁症状。另外一项对超过50岁的老年男性研究表明，调整年龄和伴随疾病因素影响后，血清低T水平的中老年男性其抑郁症状发生的比例显著高于血清T水平正常的男性，其原因可能是由于AR基因多态性决定的。而TST则有利于抑郁症状的改善，提高患者生活质量。

三、LOH与骨折

LOH患者容易出现肌力下降，其骨质疏松和骨折发生率明显增加。

性长达13年的观察性临床研究表明，血清低T水平显著增加骨折的风险（老年男性随着血清T水平的降低，跌倒风险呈进行性增加趋势，可能是由于随着血清T水平降低，老年男性进行性肌容量减少，因此减少了肌肉对骨骼的保护作用而增加骨折的风险。有荟萃分析表明前列腺癌患者接受雄激素去势治疗后骨质疏松和骨折的发生率明显增加，而当中老年男性接受TST后其骨密度则明显增加。国外一个大规模的流行病学调查中发现，对于患前列腺癌、生存时间大于5年者，行去势治疗的患者骨折发生率为19.4%，而未行去势治疗患者骨折发生率为12.6%。有研究显示在LOH患者中使用十一酸睾酮补充治疗能有效改善肌肉和关节疼痛，从而提高LOH患者的生活质量。

四、LOH与肥胖

LOH患者往往同时存在肥胖、糖代谢异常、胰岛素抵抗、血脂紊乱和高血压等多种临床表现，目前广泛认为血清低T水平是其共同的病理生理基础。一方面LOH增加了腹型肥胖的风险，血清低水平T可下调腹内脂肪β-肾上腺素能受体数目，使腹内脂肪分解减少，脂蛋白酯酶活性增加，脂肪释放的甘油三酯（TG）增多，腹内脂肪聚集，从而导致腹型肥胖。另一方面肥胖加速诱导了LOH的发生，肥胖时机体内血清瘦素水平会逐渐增加，进而影响下丘脑－垂体－睾丸轴的正常功能，抑制T的生成。在因肥胖寻求治疗的患者中发现LOH的患病率较高，在调整年龄、高血压、糖尿病等影响因素后高内脏脂肪指数（VAI）男性人群中发生性腺功能减退症的风险是低内脏脂肪指数人群的5.88倍，而长期TST则能有效地降低BMI、体重及腹围等肥胖的指标。性腺功能减退症患者中反映体内脂肪组织含量的瘦素水平也较高，而TST后瘦素水平可下降到正常水平。

五、LOH与糖尿病

大量流行病学调查已经表明中老年男性随着年龄增长，血清T水平降低，空腹血糖水平、胰岛素抵抗逐渐升高；血清T水平与2型DM之间存在负相关，有报道在2型DM患者中LOH患病率高达33%。国外学者曾经随机调查2865例40~70岁男性血清低T水平与2型DM之间的关系，发现血清低T水平是胰岛素抵抗和2型DM的独立危险因素，FT水平每下降4ng/dl，未来发生DM风险增加1.58倍。近来的荟萃分析也表明，调整年龄和BMI等影响因素后，血清低T水平仍然是胰岛素抵抗和2型DM的独立危险因素，一方面血清T缺乏可以引起纤溶酶原激活抑制物－1（PAI-1）活性增强引起胰岛素抵抗，另一方面血清T水平降低使肌肉组织的过氧化物酶增殖物激活受体－α（PPAR-α）和脂肪细胞过氧化物酶增殖物激活受体－y（PPAR-y）的表达下调，使胰岛素敏感性降低。在比较前列腺癌患者雄激素剥夺治疗和非雄激素剥夺治疗的研究中发现，雄激素剥夺治疗患者更容易产生胰岛素抵抗并明显增加高血糖的风险，两者间具有直接相关性。TST可明显改善2型DM伴LOH患者的胰岛素抵抗，从而控制血糖和血脂水平，使患者腹部脂肪减少，血糖控制能力明显改善，心血管疾病的危险性降低，其降低血糖及糖化血红蛋白水平的疗效明显优于饮食和运动。睾酮可以降低白介素－6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF-α）等炎性因子，减少游离脂肪酸释放改善胰岛素的敏感性。国外一项长达11年的随访研究，观察不同血清T水平的中老年男性DM的发病率，认为血清低T水平可以独立地预示DM和MS发生。

六、LOH与血脂异常及代谢综合征

血脂异常及代谢综合征是LOH患者常常并发的临床症状。国内有流行病学研究表明血清中T水平和TC和TG水平之间存在负相关，与HDL-C水平呈正相关。研究发现当前列腺癌患者接受去势治疗后，血清中T水平出现急剧而严重的下降，血清中的TC、LDL-C和TG升高，HDL-C下降，这些变化可能是由于血清T水平下降降低了脂代谢的关键酶（脂蛋白酯酶和肝脂肪酶）的活性，使乳糜微粒和VLDL-C水解减少，脂肪酸释放减少；同时减少肝细胞对脂质的摄取，从而增加了TC，降低了HDL-C。一项长达5年的对261例LOH患者使用十一酸睾酮TST的纵向研究发现，TST后BMI、腹围和体重等肥胖参数下降，TG、TC、LDL-C、血糖以及血压水平降低，HDL-C水平升高。这可能是由于T刺激增加β肾上腺素能受体数量，促进脂肪分解代谢，通过增加脂蛋白脂肪酶和肝脂肪酶活性，降低脂肪合成，使甘油三酯水平降低，HDL-C水平升高。血清T水平降低明显增加男性发生MS的危险，MS患者发生LOH的比例远高于同年龄组的非MS患者。近期流行病学调查表明，血清TT水平与收缩压和舒张压呈负相关，在调整年龄、吸烟、饮酒及BMI的因素影响后，血清TT水平仍然是MS的主要危险因素。一项对照研究发现TST可以明显改善MS的各项参数，腹围减少11cm，糖化血红蛋白下降1.9%，收缩压下降23mmHg。

七、LOH与心血管疾病

目前，国内外绝大多数的研究证明男性患者心血管疾病发病与低水平的内源性T有关，尤其是与Bio-T浓度相关。正常的雄激素水平对于动脉硬化的发生具有保护作用，而血清低水平T与动脉粥样硬化、心律失常、血栓形成、血管内皮功能障碍、左心室功能受损有关。越来越多的证据表明老年男性的血清低T水平是继年龄、肥胖、脂代谢紊乱、胰岛素抵抗等因素之外又一项动脉粥样硬化的独立危险因素，而动脉粥样硬化是大多数类型的心血管疾病的主要病理生理学基础。血清低水平T可能是预测心血管疾病死亡率的指标之一。一项欧洲前瞻性巢式病例对照研究，自1993年至1997年共随机纳入11606例40~79岁男性志愿者，随访至2003年。研究发现，中老年男性研究对象血清T每升高6nmol/L，心血管死亡风险下降19%，血清低T水平可能是心血管疾病的预测指标之一。有研究发现，在亚洲人群中内源性血清低T水平（≤14.2nmol/L）的中年男性发生心血管不良事件风险是正常对照组的4.6倍（HR:4.61;95%CI:1.02~21.4)，并认为血清低水平T是冠心病的独立危险因素。越来越多的研究表明低T水平的男性更易患冠心病，其内源性T越低，冠心病严重程度越重。最近一项对395例45~74岁LOH患者人群研究发现，性腺功能减退症患者ED严重程度与心血管疾病风险呈正相关。目前TST能否减少性腺功能减退症男性患者发生心血管事件的风险目前还存在争论，但是没有足够的研究证据显示TST和不良心血管事件之间有明显关联。现有的大多数研究认为T对心血管系统产生有益或中性的保护作用。动物实验和临床研究也已经证实在冠状动脉内注射T制剂后能使冠状动脉管径和血流速度明显增加。T具有直接扩张冠状动脉作用，其机制可能是T通过对细胞膜上的钾离子通道和钙离子通道的调节使血管扩张，另一方面与AR结合促进血管内皮细胞NO释放，扩张冠状动脉血管，改善血流。目前大多数学者认为TST在男性并发心血管疾病的危险因素的LOH患者中使用是安全有效的，TST可增加老年男性的血管内皮功能，舒张冠状动脉，缓解老年男性心绞痛症状，改善心肌缺血，改善心衰患者的心脏射血功能和相应的临床症状。但是也有个别报道得出不同结果，一项对209例65岁以上合并高血压、糖尿病、高血脂、肥胖等疾病伴有低TT水平（3.5~12.1nmol/L）的老年男性（平均年龄74岁）接受较大剂量的T凝胶进行TST，研究因治疗组的心血管事件发生率较安慰剂组明显增高，临床试验被提前终止。值得指出的是，该项研究样本量小和纳入人群的独特性妨碍了本研究的外延性与参考价值。因此，需要更加大量的、前瞻性、随机对照研究来评估TST和心血管疾病风险的安全性，更加谨慎对TST进行综合评价，包括对剂量与剂量的评价，尤其是对TST应用超过生理剂量时所带来的心血管危险应予以注意。

八、LOH与贫血

雄激素能直接刺激骨髓干细胞和通过肾脏合成促红细胞生成素使红细胞数量和血红蛋白水平增高，血清T缺乏可以导致贫血。国外一项对239例慢性肾脏病患者（46~63岁）的临床研究中发现血清T缺乏患者（TT＜10nmol/L）的贫血（Hb＜13.0g/dl）风险比血清T未缺乏患者（TT＞10nmol/L）高5.3倍。

九、LOH与LUTS

LOH患者也是下尿路症状（LUTS）高发人群。国外一项超过500例LOH患者的研究表明，轻度LUTS发病率为25%，中度为53.3%，重度为22.8%，并且ED程度和LUTS的严重程度呈正相关，LUTS的严重程度是一个独立于年龄之外的LOH危险因素。国内一项研究发现，对LOH患者口服十一酸睾酮12周后，IPSS评分及最大尿流率均明显得到改善。这可能是由于外源性T通过调节尿道上皮和膀胱上皮中广泛存在AR，从而调节逼尿肌兴奋性，降低逼尿肌压力，改善最大尿流率、排尿量以及膀胱顺应性，提高膀胱容量，同时NO也参与尿道和膀胱颈的扩张，松弛泌尿生殖器官平滑肌。一项对261例平均年龄58岁的LOH患者进行长达5年TST的研究显示，前3个月IPSS评分显著下降并在随后5年的治疗过程中持续改善。有文献报道，TST增加了LOH患者超声检测的前列腺体积，但是目前没有充足的证据表明TST加剧下尿路症状或促使急性尿潴留发生。

十、LOH与死亡风险增加

欧盟8个国家实施分层抽样获取2599例，年龄为40~79岁一般人群的研究结果表明，在中位数为4.3年的随访期中共有147例男子死亡，55例（2.1%）被确定为LOH（中度31例，重度24例）。在调整了年龄、各研究中心、BMI、吸烟，和较差健康状况后，重度LOH男性死亡率是正常男性的5.5倍（HR:5.5;95%CI:2.7~11.4).多变量调整后，血清TT低于8nmol/L男性与正常人相比死亡风险高2倍（HR:2.3;95%CI:1.2~4.2)，而合并性功能障碍的男性与正常人相比死亡风险高3倍（HR:3.2;95%CI:1.8~5.8).最近的一项血清T水平与死亡率的关系的荟萃分析，包括12项研究和超过16000名男性研究对象的结果证实，血清低T水平的男性死亡率是正常血清T水平男性的1.35倍（HR:1.35;95%CI:1.13~1.62).与正常血清水平的男性相比，轻度和重度血清T水平低下男性有着较高的死亡率和较少的生存时间。国外有研究发现TT水平每下降2.1个标准差时，其心血管病死亡率风险增加了约25%.在国外另外一项观察性研究中，研究对象为1031名年龄40岁以上男性退伍军人，对其中低血清T（＜8.7nmol/L）和无前列腺癌史的398名男性采用TST，发现在调整年龄、体重指数、血清T水平、医疗并发症、DM、冠心病等多变量因素后，TST与降低死亡风险明显相关（HR:0.61;95%CI:0.42~0.88)。

随着老龄化社会的到来，正确认识和重视LOH共患疾病风险，做到早期预防，早期治疗，将有利于这一系列慢性病、老年病得到及早防治，将大大提高人民群众的生活质量。

第十一节 中老年生殖健康与保健

WHO将生殖健康定义为：“在生命的所有阶段，生殖系统及其功能和过程所涉及的一切事宜，包括身体、精神和社会适应性等方面的完好状态，而不仅仅指没有疾病或虚弱”。

在开罗召开的联合国国际人口与发展大会（ICPD）提出了与生殖健康相应的生殖保健的定义：“通过预防和解决生殖健康问题，综合各种方法、技术和服务，促进生殖健康和幸福”。在以往的工作和研究中，对女性的生殖健康和生殖保健服务需求和利用的关注较多，各国都设有各种各样私立或公立的妇女和儿童保健中心，但很少有以男性为服务对象的相应机构。关注男性生殖健康，开展男性生殖保健服务，将成为生殖保健领域一项新的重要任务和工作重点。

我国是人口大国，也是世界上老年人口最多的国家。随着物质生活水平大大提高，中老年人提高生活质量的要求越来越强烈，如何提高中老年人的身体健康水平，改善生殖健康状况，提高生命质量、生活质量是生殖健康医务工作者责无旁贷的任务。更年期是人类从中年进入到老年的过渡期。对男性更年期，医学界争论了多年，目前意见已趋于一致，认为男性亦存在更年期。如同女性，此时期的男性同样会出现许多心理上和机体上的功能紊乱。但与女性更年期雌激素骤降不同，中老年男性更年期时，其雄激素水平会出现增龄性缓慢下降，且只有部分雄激素缺乏的中老年男性会出现相应的临床症状，即男性迟发性性腺功能减退症（LOH）。

一、饮食、运动与LOH

生活方式对体弱、肥胖、老年男性（≥65岁）性激素的影响：结果显示，在体弱、肥胖、老年男性，通过生活方式的干预减轻体重，能特异性减少血清总雌二醇、游离雌二醇水平。但是，血清TT水平没有临床意义的增加，FT水平也没有特异性增加。除了生活方式的干预，为了改善这些患者的激素情况，其他的治疗也是需要的。

147例44岁以上的男性参加了专家Cardarelli等的横断面研究，结果显示：参与者平均FT的水平3.1ng/ml(SD=1.5)，平均年龄为56.8岁（SD=7.9），多元画归分析提示FT值与年龄和饮食显著相关。很多研究成果都表明，运动能够增加人体骨量和改善其性激素水平。

为了评估长期太极拳练习对体成分及性激素和骨矿物质密度的影响，李天乐等对50名男性中老年太极拳练习者和50名不经常参加运动的对照组人员进行了体成分与骨矿物质密度测试，并且抽样选取了部分人员进行血清T的测试。结果表明，太极拳组和对照组的血清T值分别为5.43μug/L和4.53μg/L，差异具有显著性（P＜0.05），说明太极拳锻炼可以延缓雄激素的衰减。

二、中医药与LOH

中医文献中虽然没有明确提出LOH这一病名，但从它的症状表现上来看，属于“不寐”、“郁证”、“阳痿”、“心悸”、“虚劳”、“眩晕”等范畴。《素问·上古天真论》：“丈夫八岁，肾气实，发长齿更，二八，肾气盛，天癸至，精气溢泻，阴阳和，故能有子，三八，肾气平均，筋骨劲强，故真牙生而长极，四八，筋骨隆盛，肌肉满壮，五八，肾气衰，发堕齿槁，六八，阳气衰竭于上，面焦，发鬓斑白，七八，肝气衰，筋不能动，八八，天癸竭，精少，肾脏衰，形体皆极，则齿发去。”指出了天癸在男性生长发育中所起的重要作用。LOH病因病机复杂、证型繁多。熊勇平认为本病有肾阴亏虚型、肝肾阴虚型等10种证型。贾金铭认为本病可分为阴虚内热型（以血管运动症状为主）、肾阳亏虚型（以生理体能症状为主）等8种证型。

将LOH主要综合征分别与四大脏腑对应起来，有利于非中医专业背景医师更好地理解本病的中医诊治规律。如对于阴虚内热证（以性功能障碍症状和血管舒缩症状为主要表现）的患者，因性功能障碍综合征从“肾”论治，血管舒缩综合征提示机体“阴虚”状态，故治疗上应以滋肾阴降虚火为主，可选用知柏地黄汤加减。对于脾肾阳虚证（以性功能障碍症状和生理体能症状为主要表现）的患者，因性功能障碍综合征从“肾”论治，生理体能综合征从“脾”论治，故应补益脾肾，可选用还少丹加减。对于肝郁肾虚证（以性功能障碍症状＋情志精神症状为主要表现）的患者，因性功能障碍综合征从“肾”论治，情志精神综合征从“肝”论治，故应从补肾与疏肝解郁同时着手。偏阴虚火旺时可选用六味地黄丸合丹栀逍遥丸；偏阳虚时选用金匮肾气丸合逍遥丸。

有学者观察麒麟丸联合十一酸睾酮胶丸治疗LOH患者的临床疗效。将符合纳入标准的63例LOH患者随机分为对照组（十一酸睾酮胶丸）、联合组（十一酸睾酮胶丸＋麒麟丸），分别比较组内和组间治疗前后的IIEF-5评分、AMS评分及血清TT.结果显示，联合组治疗后IIEF-5评分、AMS评分及TT值分别为（21.7±5.8）分、（20.7±5.7）分和（16.7±2.2）nmol/L，均显著高于治疗前（10.6±3.4）分、（40.5±8.3）分和（9.1±1.7）nmol/L,(P＜0.05)；且明显优于对照组治疗后的（15.9±4.7）分、（31.3±6.5）分和（13.1±2.8）nmol/L,(P＜0.05)。因此认为，麒麟丸联合十一酸睾酮胶丸治疗LOH的疗效比单用十一酸睾酮胶丸治疗效果更显著，且不增加不良反应发生率。在国家“十二五”科技支撑计划课题“更年期生殖健康现状评估及健康指导”的研究方案中，已将接受干预治疗的LOH患者分为十一酸睾酮软胶囊治疗组，十一酸睾酮软胶囊加麒麟丸治疗组。两组疗程均为6个月，观察协同作用，该干预研究正在进行中。

许亮等探讨复方玄驹胶囊联合十一酸睾酮胶丸治疗LOH疗效及安全性，结果显示：短期内单用十一酸睾酮胶丸治疗或加用复方玄驹胶囊也能明显提高患者血清T水平，改善患者的临床症状；

联合组的疗效更显著，不增加不良反应发生率；且能减少十一酸睾酮胶丸的用量和时间，并降低TST的风险。

有学者观察针刺结合小剂量的补肾胶囊治疗中老年男性雄激素缺乏患者的临床疗效，结果表明治疗前患者血清T水平明显低于正常男性，治疗后3组患者血清T含量较前有显著性提高。

第三章 雄激素制剂的分类及特点

历史上，T最早于1935年被人工合成，随后不久便被用于临床，是临床上使用最早的激素之一；20世纪50年代，T埋植剂、庚酸睾酮和环丙酸睾酮等肌注制剂也相继问世。

到20世纪70年代，口服有效的十一酸睾酮开始应用于临床；90年代，长效的十一酸睾酮酯注射液（茶籽油溶剂）、阴囊皮肤T贴剂、非阴囊部位的T贴剂及T凝胶等透皮吸收制剂相继应用于临床；随后，经颊黏膜吸收的T片剂及更长效十一酸睾酮酯注射液（蓖麻油溶剂）也应用于临床。

雄激素制剂是治疗雄激素缺乏症的重要药物，种类较多，各种类型有不同的特点，适合的人群各有侧重。目前观点认为，临床上应尽可能使用天然T制剂来进行TST，而不是使用人工合成雄激素制剂。这是由于人体内仅特定器官能够直接利用T，而其他一些器官则需要将T转化为5α-DHT或E2等活性形式从而加以利用。天然T可以使T和其活性代谢产物之间达到生理平衡，使机体最大限度从TST中受益，同时最大限度减少不良反应。

一、按化学结构分类

T和其他所有雄激素类药物一样，均由基本结构雄甾烷演变而来。T的生物学活性是由雄甾烷决定的，包括3号位上的酮基、4号位上的双键和17号位上的羟基。睾酮制剂根据化学结构的差异，主要分以下三类。

（一）第一类

睾酮第17β-位羟基上的氢原子被1个长链脂肪酸基团所酯化。用长链脂肪酸对T酯化后，随碳链的增长，分子的极性变小，就越易溶于油剂；这样，溶于油剂的T衍生物可在进入人体后缓慢地释放到血液循环中。一旦被吸收，侧链被酯酶水解，释放出具有T和生物活性的FT，通过与内源性T一样的途径被代谢。酯化的碳链越长，作用越持久。庚酸睾酮和丙酸睾酮曾经是应用最广泛的17β-位羟睾酮酯的雄激素注射液。丙酸睾酮每周需要注射2~3次；庚酸睾酮（TE）则可间隔2~3周肌注1次。目前常用的十一酸睾酮（TU）可延长到4周肌注1次。TU还可以口服，其胶囊制剂随高脂食物一起口服后，大约10%的药量能与乳糜微粒一同通过小肠淋巴管吸收，随后直接进入体循环，绕过了肝脏的“首关效应”，在体内T可达到生理浓度并减少对肝脏的毒副作用。

（二）第二类

睾酮第17α-位被甲基化。17α-位甲基化形成的T衍生物，代表药物为甲睾酮和氟羟甲睾酮。1935年合成T不久后便合成了17α-甲基睾酮。口服后自门静脉入肝，由于17α-位的甲基化改变，导致肝脏对其分解减少，故服用后可达到一定的血药浓度。长期使用导致肝药酶增高、胆汁淤积和紫癜。氟羟甲睾酮除了含有氟原子和羟基外，同样包含17α-位甲基。该化学修饰使得氟羟甲睾酮成为一种非常有效的口服雄激素药物，但17α-位甲基化同样带来了肝脏毒性。事实上，所有17α-位甲基化的雄激素制剂均可能导致肝毒性，已逐渐被临床弃用。

（三）第三类

对睾酮的A、B、C环进行修饰，修改甾体的环结构，如美睾酮。美睾酮来源于T的5a-还原产物5α-DHT，从结构来讲单纯地修饰了环结构。美睾酮作为5a-DHT的衍生物，口服吸收后同样不被肝脏代谢，而且从药理学上它只能补偿5α-DHT缺乏相关机体功能，但是不能补偿T的即刻效应，也不能通过芳香化作用转化为雌激素。因此，美睾酮并不具有TST的所有生理作用，不推荐作为TST药物。

二、按给药方式分类

2015年EAU男性性腺功能减退症指南推荐的雄激素制剂，按给药途径不同可分为：

口服T、肌内注射T、T凝胶或经皮给药T、舌下用T、口腔用T和皮下埋植T等制剂，它们都有各自的特点和适应证。

1.口服睾酮

（1）十一酸睾酮胶丸（TU capsules）：国内现有默沙东公司生产的十一酸睾酮胶丸（商品名安特尔）及由浙江医药股份有限公司新昌制药厂生产的十一酸睾酮软胶囊（商品名诺仕），化学名为17B-羟基雄甾－4-烯－3-酮十一烷酸酯。此药物为T的十一酸酯，是T的衍生物。溶于油剂后装入软胶丸，每粒重40mg，其中里占63%，故每一粒胶囊含T为25mg.储存方便，在30℃以下避光保存于铝箔板包装中即可，不需要冷藏，有效保质期达36个月。因其含有脂肪链，故可通过淋巴液的脂类输送，经胸导管最后到达体循环，避免了经肝脏的首关代谢和肝毒性。口服胶丸携带方便，剂量可随时调整，停药后作用迅速消失，不存在长期不良反应。口服TU胶囊最适合于自身尚能部分合成与释放T的患者；

另外，对于存在凝血功能障碍不能进行肌内注射或因故不能到医院接受注射治疗的患者也是其适应证。口服TU胶囊的缺点是食物中无脂肪时吸收较差，需与含高脂肪的食物一起进食，食物中含有19g脂肪可保证T充分吸收。单剂口服后2~6小时血浆T达到峰值，可在较高水平维持至少8h,10h后降低到服药前水平，因此该制剂每天需要多次给药，2015年EAU制定的男性性腺功能减退症指南推荐每6小时用药一次。一般认为，目前TU胶丸可作为LOH患者TST的首选药物。

【用法和用量】一般情况下，剂量应根据每个患者对药物治疗反应情况进行适当调整或遵医嘱。通常起始剂量每天120~160mg（如安特尔，3~4粒）连续服用2~3周，然后服用维持剂量，每天40~120mg（如安特尔，1~3粒）。本品应在用餐时服用，如有需要可用少量水吞服，必须将整个胶丸吞服，不可咬嚼。可将每天的剂量分成两等份，早晨服一份，晚间服一份。如果胶丸个数不能均分为两等份，则早晨服用胶丸个数较多的一份。

【不良反应】①良性肿瘤、恶性肿瘤和非定性肿瘤（包括囊肿和息肉）：良性前列腺增生、临床未被检测出的前列腺癌进展；②血液和淋巴系统疾患：红细胞增多症；③代谢和营养紊乱：液体和盐潴留；④精神紊乱：抑郁、紧张感、情绪困扰、性欲增强、性欲减退；⑤胃肠道紊乱：恶心、腹泻、腹部不适、腹痛；⑥肝胆病症：淤胆型黄疸；⑦皮肤和皮下组织疾患：瘙痒，多毛、痤疮；⑧肌（与）骨骼及结缔组织疾患：肌痛、骨骺早闭；⑨血管疾患：高血压；⑩肾和泌尿疾患；泌尿疾病；?生殖系统和乳腺疾患：男子乳房女性化、少精、无精子、阴茎持续勃起症、勃起频率增加、加速性成熟、阴茎增大；?体检：肝功能异常、PSA升高、血红蛋白升高、血细胞比容升高、血脂异常。

【禁忌】已确诊或怀疑为前列腺癌或乳腺癌的男性；对本品中的任何成分过敏者；妊娠妇女。

【注意事项】

患者如患有隐性或显性心脏衰竭、肾功能不全、高血压、癫痫、偏头痛（或有上述病史）应定期做检查，因为雄激素可能偶尔会诱发液体潴留。建议长期治疗患者进行肝功能检查。

肝功能损伤患者慎用。良性前列腺增生的男性患者中，与前列腺病症相关的主诉可能增加。

骨转移患者的高钙血症和高钙尿症状可能会加重。建议这类患者定期监测血清T浓度。

所有患者在开始使用本品治疗之前均应进行详细的体检以排除患前列腺癌的可能。

由于T可能促进亚临床前列腺癌的生长，因此在治疗过程中必须每年按照医生建议的方案检查前列腺（直肠指诊和PSA评估），老年患者和高危人群（有临床因素或家族遗传因素的患者）应每年检查两次。曾有报道指出对于一些男性患者特别是存在肥胖症或慢性肺病等危险因素的人群，使用T可能引发睡眠呼吸暂停综合征。如发生与雄激素相关的不良反应，应立即停药。待症状消失后，再服用较低剂量。

2.肌内注射睾酮

（1）睾酮酯注射液：常用制剂包括十一酸睾酮注射液（TU）、庚酸睾酮注射液（TE）和环戊丙酸睾酮注射液（TC），都为T衍生物。

睾酮注射液价格便宜，注射间隔较长，没有严重不良反应。缺点是需要到医疗机构进行深部肌内注射，且患者会出现注射局部不适感。目前国内使用的TU注射液由浙江仙琚制药股份有限公司生产，商品名思特珑，注射后2~3天内血清T水平达到峰值浓度，依据T注射剂量不同峰值浓度可能会超过生理浓度上限，以后逐渐下降，可维持血清T在正常参考值范围之内长达3周。缺点是用药后血清T浓度的波动幅度较大，可能会引起患者情绪和症状的明显起伏，且发生不良反应时无法立即撤药。由于所用溶剂未载入欧盟药典，未被EAU男性性腺功能减退症指南所推荐。TU注射液原则上不推荐作为LOH长期TST制剂。庚酸T和环戊丙酸T是既往应用最广泛的雄激素注射剂，临床上具有同等的作用期间和治疗有效性。庚酸T和环戊丙酸T相对于注射TU作用时间均较短，每2周注射一次，用药后体内T水平可能波动，且同样存在发生不良反应时无法立即撤药的问题，原则上不推荐作为LOH长期TST 制剂。

【用法和用量】十一酸睾酮注射液（思特珑），肌注，250mg/月，特殊情况下（如用于再生障碍性贫血患者时），可增加到500mg/月；庚酸T，肌内注射，150~200mg/2周；环戊烷丙酸T，肌注，75~100mg/周。

【不良反应】注射部位可出现疼痛、硬结、感染及荨麻疹。其余不良反应与口服T制剂相似。

【禁忌】前列癌、乳腺癌及药物成分过敏者禁用。

【注意事项】发生严重不良反应时，应立即停止治疗，观察后调整药物剂量。用药期间同时要监测红细胞、肝功能、PSA水平。65岁以上老年人，缺血性心脏病、前列腺增生症、高血压、DM、癫痫、三叉神经痛、肝功能不全患者慎用。有水肿倾向的肾脏病、心脏病和高血压患者慎用。有肿瘤骨转移、未经治疗的严重睡眠呼吸暂停综合征、凝血功能障碍的患者也应慎用。

（2）长效睾酮注射液：商品名为耐必多（Nebido），由德国拜耳先灵公司生产。是全球上市的第一种用于TST的长效注射液，目前尚未在中国获得批准上市。其主要活性成分是TU,250mg/ml，蓖麻油作为溶剂。Nebido又被称储库型注射剂。

它缓慢注射到臀部肌肉，形成了一个药物池。T逐步从药物池释放进入血液。通常每隔10~14周注射一次，注射频率取决于患者个人的血清T水平。普通注射剂平均每年需注射22次，而Nebido一年仅需注射4次，不需要经常注射，可使患者体内T血浓度维持在正常生理范围内，因而更受患者欢迎，被国外多个指南推荐为LOH患者的TST用药。该药的缺点是在发生不良反应的情况下无法及时撤药，需要大剂量（4ml）肌注，有极少患者在注射后立即出现咳嗽反应。

【用法和用量】

臀部肌内注射，1000mg肌注，6周后1000mg肌注，随后1000mg/10~14周。

【不良反应】

有极少患者在注射后立即出现咳嗽反应，机制不详。其余不良反应与口服T制剂相似。

【禁忌】前列腺癌、乳腺癌及药物成分过敏者禁用。

【注意事项】同其他T注射剂。

3.口腔用睾酮

商品名StriantTM，哥伦比亚公司生产。其为单层凸形片剂，可迅速黏附在牙龈与上唇交界处。当和唾液接触后，本品软化成凝胶状，可持续在12小时内向口腔黏膜缓慢释出T，且口腔无不适感；本品释放出的T通过口腔黏膜吸收进入血液，再直接输送至上腔静脉，而绕过了胃肠道系统和肝脏首关效应，故T的生物效应相应较强，可以作为T皮肤贴剂、局部乳膏或注射剂之外的另一种选择，适用于成人先天性或获得性性腺功能减退症的治疗。目前，本品在LOH患者中应用的有效性及安全性尚未得到验证，且未在国内上市。

【用法和用量】每片含有30mg的T，每天早、晚各贴一片即可使体内的T含量保持正常而稳定。

【不良反应】本制剂可引起牙龈局部的红肿，刺激疼痛，头痛，味觉改变，苦味或者口中异常味觉。也可能引起牙龈炎，但牙龈的不良反应一般是短暂的，几天后可消失，少数可持续2周。其余不良反应与口服T制剂相似。

【禁忌】前列腺癌、乳腺癌及药物成分过敏者禁用。

【注意事项】应该在颊的两侧交替使用本贴剂，不可咀嚼，吞咽药物，否则无效。从口腔取出本品后，血清T水平在2~4小时内降低到正常值以下，因此允许发生严重不良反应时及时撤药。发生严重不良反应时，应立即停止治疗，观察后调整药物剂量。服药期间同时要监测红细胞、肝功能、PSA水平。对有心、肝、肾功能障碍的患者如发现踝关节及腿部水肿应慎用。

4.舌下用睾酮

商品名CYCLO-DIOLTM，是甲基雄烯二醇的舌下含片制剂。雄烯二醇（4-雄烯－3,17二醇）是T的直接前体，在体内可直接转化成T.已经证明服用本制剂能在40分钟内明显提高血清T水平约125%，吸收迅速，起效快，药物可直接进入血液，且吸收率高达85%，避免肝脏的首关效应。随后，在接下来2~3小时血清T水平逐渐下降，其经肝脏代谢失活。另一个优点是CYCLO-DIOLTM和Androdiol的口服制剂相比，不需要空腹服用，含Androdiol 25mg的CYCLO-DIOLTM比Androdiol 口服制剂100mg能释放更多T，但服用更高剂量（＞25mg）将不被吸收利用。目前国内外市场上已无此药物。

【用法和用量】每片含Androdiol 25mg，每天早晚各一片舌下含服。若出现睡眠问题，晚上可改到下午服用。每天规律服用6~8周，再停用2周，如此循环。

【不良反应】与口服T制剂相似。

【禁忌】确诊或怀疑为前列腺癌、乳腺癌患者及药物成分过敏者禁用。

【注意事项】此药物只适用于21岁以上成年男性。其余注意事项同口服T制剂。

5.透皮吸收睾酮

（1）透皮睾酮贴片，分为阴囊透皮贴剂和非阴囊透皮贴剂两种，前者有Testoderm（泰丝德），由美国泛华医药公司生产；后者有由Watson 药业公司生产的Androderm（Testoderm TTS）及由我国华润紫竹药业有限公司生产的起立睾酮贴剂。这几种睾酮贴剂均能模拟T分泌的昼夜节律释放T，提供更符合生理剂量与节律的血清T水平。目前，国内市场上的T透皮贴剂仅有起立（睾酮贴剂）。2016年来自EMAS的建议认为，由于透皮T制剂的药代动力学接近最佳的TST制剂，而且可以模仿体内T的昼夜生理变化，因此推荐为LOH患者TST治疗的首选。

而且，长效的T透皮制剂优于短效制剂；但短效透皮制剂的优势是一旦发生严重不良反应，允许快速撤药。

阴囊透皮贴剂（Testoderm），每贴含10~15mgT，每日释放药物4~6mg，贴后2~4h血中T达峰值，其后22~24h维持在正常中等水平。主要作用在阴囊，于早晨贴于阴囊皮肤上，每日1贴。由于阴囊皮肤含有较高的5α-还原酶活性，能将皮肤吸收的睾酮转化为DHT。因此，在应用阴囊贴剂期间，DHT的浓度明显增加，可比正常男子高12倍。

非阴囊皮肤贴片（Androderm），成人每天释放T5mg，夜间睡前贴于各处躯干或四肢皮肤上，每天1次，但7天内不要在同一部位使用；破损，炎症，油性皮肤部位不要使用。应用后8h血T水平达峰值，然后稍微降低并继续维持在生理范围浓度达18~20h。开始12h释放总药量的60%.释药系统产生的T、DHT与E2均为正常水平，性功能、性欲、体力和情绪均有改善。贴片治疗较肌内注射剂价格高，但这种每日贴片可能较每2周1次TE肌内注射更方便。所以，建议贴片疗法用于那些惧怕肌内注射或因注射后T水平显著波动并由此产生明显症状的患者。为确保适宜的给药剂量，应定期监测清晨血清T浓度，并根据血清T水平对用药剂量做相应调整。值得注意的是，Androderm在LOH男性中应用的有效性及安全性尚未得到验证。而国产的起立睾酮透皮贴剂则将LOH列为适应证之一。

【不良反应】最常见的不良反应为局部皮肤反应，有暂时轻、中度红斑，红肿反应，瘙痒，偶尔有过敏性皮炎需要停药。50岁以上男性皮肤刺激发生率似乎随年龄增加。应用贴剂之前，皮肤上涂擦曲安西龙乳膏常可预防或降低皮肤刺激。其余不良反应与口服T制剂相似。

【禁忌】前列腺癌、乳腺癌及对本品成分过敏者禁用。

【注意事项】

发生严重不良反应时，应立即停止治疗，观察后调整药物剂量。其余注意事项同口服T制剂。

（2）睾酮凝胶，浓度1%的T凝胶推荐起始剂量为50mg，每日一次，日最大剂量可增加到100mg;1.62%的T凝胶推荐初始剂量为40.5mg，每日一次，日最大剂量为81mg.开始应用或改变剂量后，监测血清T2~4周。

此制剂使用方便，可以随时调整剂量，停药后不造成长期不良后果，皮肤反应较少见，但价格较贵。目前，这些T制剂在LOH患者中应用的有效性及安全性尚未得到充分验证。

【用法和用量】每天一次，于每日清晨涂抹于肩部、手臂和（或）腹部皮肤（非阴囊），凝胶在5分钟内变干，不留痕迹。不得随意停药，否则T水平5天内将降至正常水平以下。

【不良反应】常见的不良反应为头痛、脱发、粉刺、皮肤干燥、涂抹部位的红斑。其余不良反应与口服T制剂相似。

【禁忌】前列腺癌、乳腺癌及对本品成分过敏者禁用。

【注意事项】涂抹于干净且干燥之肩部、手臂和（或）腹部，不可直接涂抹于生殖器及有伤口之皮肤表面。涂抹后必须以肥皂及水清洗双手，待涂抹处干燥后才能覆盖布料或衣服。使用后至少6小时后洗澡或沐浴，效果最好。若不慎接触眼睛，立即以清水冲洗。

使用时，应避免涂抹部位与他人接触，避免人际间传播，尤其是女性和儿童。其余注意事项同口服T制剂。

6.皮下埋植剂 呈短棒状药丸，活性成分为T，可被埋植在皮下（通常腹部，臀部皮下），能够缓慢释放T，埋植3~6个药丸即可使性腺功能低下患者的血T达到生理水平并维持长达4~5个月，患者性欲、体力均可改善。但埋植药丸需要施行非常小的手术，棒状药丸可能被折断、穿孔影响药效以及出现感染和瘢痕，部分患者难以接受。目前该药在国内尚未上市。

【用法和用量】T棒状药丸植入剂规格有100mg、200mg两种，根据个体需求量选择剂量范围为100~600mg，一般每次植入600mg（6×100mg,3×200mg）睾酮就能保持血浆睾酮水平在正常范围达4~5个月。

【不良反应】局部不良反应包括药物穿孔、折断、出血和感染。其余不良反应与口服T制剂相似。

【禁忌】前列腺癌、乳腺癌及对本品成分过敏者禁用。

【注意事项】注意事项同口服T制剂。