转移性结直肠癌的诊治

结直肠癌约有20%在确诊时已经发生远处转移，约40%会出现术后复发。转移性结直肠癌预后差，5年生存率低于20%。运用病理和分子肿瘤检测来选择新的治疗策略有可能改善预后。

结直肠癌可表现便血、小细胞性贫血、排便习惯改变和慢性腹痛等。其中位发病年龄为67岁。尽管只有12%的患者年龄小于50岁，但自1990年以来，50岁前确诊为结直肠癌的病人每年都在增加。肥胖、久坐不动等不好的生活方式，以及高加工食品可能与结直肠癌发病的年轻化有关。

大约一半的结直肠癌发生在右侧或近端结肠，其在胚胎学上源自中肠。这些肿瘤通常表现为疲劳、贫血和腹痛或痉挛。而左侧结直肠癌（即位于远端结肠和直肠的肿瘤）源自胚胎的后肠，通常表现为排便习惯改变，如便秘、排便变细或便血。

转移性结直肠癌包括初诊为局部结直肠癌（非转移性或 I-III 期）后出现远处转移，或初诊时即为IV期的结直肠癌，最常见的远处转移部位包括肝、肺和腹膜等器官。

转移性结直肠癌可能仅限于几个转移灶，也称寡转移。转移灶通常发生在肝脏或肺中，外科可以完全切除。当原发肿瘤和所有转移灶都能完全手术切除时，转移性结直肠癌被称为可切除疾病。转移性结直肠癌经手术切除后，约有不到20%的患者可获得长期治愈。当转移性结直肠癌可以切除时，外科和内科应行MDT共同制定治疗计划。如果原发肿瘤位于直肠，放疗科也应共同参与诊治。

转移性结直肠癌的5年生存率低，中位生存期为2至3年。影响转移性结直肠癌预后的主要因素取决于肿瘤的分子亚型，以及患者的合并症和一般健康水平。 KRAS/NRAS 野生型肿瘤患者对西妥昔单抗和帕尼单抗治疗更为敏感，具有更好的预后。影响转移性结直肠癌预后的其他因素包括先前接受过辅助化疗、辅助治疗与转移发生之间的时间（较短与预后较差相关）、合并症。如果不进行治疗，转移性结直肠癌的生存期通常为6至12个月。由于其他合并症，预期寿命少于6个月的患者很少能从全身化疗中获益。对于不能耐受或不想接受强化治疗的虚弱患者，单药氟尿嘧啶或卡培他滨可将生存期延长至12至18个月。多药联合化疗有助于延长患者生存至超过18个月。

50 多年来，氟嘧啶类（5-Fu）药物（静脉内氟尿嘧啶或口服卡培他滨）一直是转移性 结直肠癌的一线常规化疗药物，5-Fu是干扰 DNA 合成的嘧啶拮抗剂或抗代谢药物。氟尿嘧啶与亚叶酸联合用药，亚叶酸是一种叶酸衍生物，可增强氟尿嘧啶的细胞毒性抑制作用。

氟嘧啶单一疗法通常耐受性良好，通常用于治疗虚弱或老年患者。然而，对于相当健康的患者，一线治疗包括基于奥沙利铂的方案（FOLFOX 或 CAPOX）或基于伊立替康的方案（FOLFIRI或CAPIRI）。这些方案可以在有或没有额外靶向治疗的情况下给药。 FOLFOX和 FOLFIRI 对转移性结直肠癌一线治疗的比较显示出相似的总生存期。奥沙利铂的副作用主要为感觉神经病变，伊立替康则可能引起腹泻和脱发。

在一线转移性结直肠癌治疗中，VEGF抑制剂贝伐珠单抗可与伊立替康或含奥沙利铂的化疗药物一起给药。联合治疗（贝伐单抗加FOLFOX或FOLFIRI）与无进展生存期的改善相关。贝伐珠单抗不可应用于近期接受过手术的患者，因为可能引发伤口延迟愈合、肠穿孔风险增加、动脉血栓形成和出血风险增加。

EGFR抑制剂（西妥昔单抗和帕尼单抗）仅对 KRAS/NRAS 野生型转移性结直肠癌患者有效，并且通常可以互换。单独使用时，它们可将生存期延长不到2个月。通常它们与其他化疗方案联合使用。

三联方案 FOLFOXIRI（氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康）用于治疗非虚弱患者预后转移性结直肠癌（右侧肿瘤、BRAF V600E、肿瘤体积大），如果达到实质性反应，其肿瘤可能可切除。

大多数转移性结直肠癌对FOLFOX或FOLFIRI的一线治疗有反应数月，但随后病情稳定。FOLFOX治疗的继续最终会受到周围神经病变的限制。继续 FOLFIRI 治疗会比较困难，因为它会导致超过 80% 的患者出现疲劳、慢性腹泻。不能耐受这些联合方案的患者，可以继续使用氟尿嘧啶加亚叶酸进行维持治疗，有或没有生物制剂，如贝伐单抗、西妥昔单抗或帕尼单抗。有可暂时停止治疗，直到出肿瘤进展或临床症状进展。

BRAF V600E突变激活MEK/ERK通路，从而增加细胞增殖并抑制细胞凋亡或细胞死亡。 BRAF突变存在于多种癌症类型中，但仅在5%至10%的转移性结直肠癌中发现并且预后较差。BRAF V600E 转移性结直肠癌在女性、老年患者、右侧低分化肿瘤患者中更为常见,。

转移性结直肠癌分子分析能够针对特定患者亚群的肿瘤生物学特征进行治疗。尽管治愈率仍然不高，但会使更多的患者预期延长生存期。基因组分析选择治疗也使得更多患者获益。