三甲
地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血）
【概述】
1 由一种或几种正常珠蛋白肽链合成部分或全部缺如而引起的遗传性溶血性疾病，亦称为地中海贫血（Mediterranean anemia）或海洋性贫血(thalassemia)
2 常染色体不完全显性遗传。
【α珠蛋白生成障碍性贫血】
1 机制
（1） 大多数因基因缺失所致，少数可由非缺失性突变引起
（2） 16号染色体共有4个α基因，因受累形式或程度（如基因缺失数目）不同造成多种表型
（3） α链合成障碍使含有此链的血红蛋白（HbA、HbA2、和HbF）生成减少，在胎儿期和新生儿期导致γ链过剩，在成人造成β链过剩。过剩的γ链和β链可聚合成Hb Bart（γ4）和HbH（β4）。这两种血红蛋白对氧有高度亲和力。含有此类血红蛋白的红细胞不能为组织充分供氧，造成组织缺氧。
（4） 患儿双亲均为轻型α珠蛋白生成障碍性贫血。
2 Hb Bart’s胎儿水肿综合征（hydrops fetalis with Hb Bart）
（1） 临床
l 患儿4个α基因均缺乏，最严重类型
l 胎儿多在妊娠30～40周时宫内死亡。
（2） 周血
l 血红蛋白常变动于40～100g/L，呈明显低色素性
l 血片：可见破碎红细胞、靶细胞、有核红细胞
l 网织红增多
（3） 血红蛋白电泳：Hb Bart’s可占80%～100%，有少量HbH。含α链的血红蛋白Hb A、HbA2、HbF缺如
3 血红蛋白H病（Hb H disease）
（1） 概述
l 3个α基因受累（α0和α+珠蛋白生成障碍性贫血双重杂合子），以地中海和东南亚地区最为多见；α0和Hb CS双重杂合子；α0和非缺失性突变双重杂合子以及其他产生Hb H的非缺失性突变的纯合子
（2） 临床
l 轻至重度贫血，血红蛋白多在70～100g/L之间，呈明显小细胞低色素性
l 患儿出生时情况良好，生后1年出现贫血和脾大
（3） 周血
l 靶形红细胞、点彩红细胞和破碎红细胞多见
l 网织红细胞轻度升高
l 亮甲酚蓝孵育后红细胞内出现多量H包涵体
（4） 血红蛋白电泳出生时Hb bart可占20%～40%，此后数月内渐被HbH代替，并维持在5%～40%的水平。
4 轻型α珠蛋白生成障碍性贫血
（1） 概述
l 无临床表现。多在患者家族研究时被发现
l 患者2个α基因受累，双亲任一方可为α珠蛋白生成障碍性贫血。
（2） 周血
l 血红蛋白在正常范围或轻微降低
l 红细胞指数MCV和MCHC降低，呈小细胞低色素性
l 亮甲酚蓝孵育后红细胞内可见少量H包涵体。
l 出生时Hb bart可占5%～15%，数月后消失，血红蛋白电泳正常。
5 静止型携带者（亦称α珠蛋白生成障碍性贫血2型）
（1） 概述
l 无临床表现
l 患者1个α基因受累，双亲任一方可为α珠蛋白生成障碍性贫血。
（2） 周血
l 患者无贫血，不出现H包涵体
l 唯MCV和MCHC可轻度降低
（3） 出生时Hb bart占1%～2%，3个月后即消失。
【β珠蛋白生成障碍性贫血】
1 机制：
（1） 主要是影响β链调节和表达的基因发生突变，少数为基因缺失，β链mRNA减少或失活，造成β链合成降低，β链缺乏不能合成HbA，γ链代偿性增加，构成HbF（α2γ2），成为主要的血红蛋白成分，过剩的α链自聚为不稳定的聚合体，在幼红细胞内沉淀形成包涵体，造成红细胞僵硬和膜损伤，引起髓内和髓外溶血
（2） 染色体上两个等位基因突变点相同者称为纯合子；等位基因两个突变点不同者称为双重杂合子；同源染色体上只有一个突变点者称为杂合子；
（3） 重型β地贫的基因型为纯合子或双重杂合子状态
2 重型β珠蛋白生成障碍性贫血
（1） 临床：
l 占很少比例，预后不良，患儿多在5岁左右死亡。
l 出生时正常，3-12m开始发病，症状随年龄增长而日益明显
l 慢性进行性贫血、苍白、肝脾大，常有轻度黄疸
l 发育：不良，智力迟钝，性成熟障碍
l 病程中可发生无菌性心包炎
l 可并发胆石症和下肢溃疡
l 长期重度贫血患儿易并发支气管炎或肺炎。
（2） 铁负荷
l 长期反复输血者可导致心肌含铁血黄素沉着症
l 过多的铁沉着于心肌和其他脏器如肝、胰腺、脑垂体等而引起该脏器损害的相应症状，其中最严重的是心力衰竭，为贫血和铁沉着造成心肌损害的结果。是导致患儿死亡的重要原因之一。
（3） 周血
l Hb：25～65g/L
l 涂片：小细胞低色素性，可见幼红细胞、大小不等、中心苍白区明显扩大、嗜碱性点彩细胞有靶形红细胞（10％以上）、可见RBC碎片
l Ret升高
l 红细胞渗透脆性显著降低
l 血红蛋白电泳：Hb F＞30% (首诊，重要诊断依据)。Hb A多＜40%
（4） 骨髓：
l 红系造血极度增生，细胞内外铁增多
l 甲紫染色骨髓幼红细胞内可见α链聚集而成的包涵体
（5） 骨骼改变：
l 基础：长期重度贫血使骨髓代偿性增生导致骨骼变大、髓腔增宽；
l 1岁后颅骨改变明显，头颅变大、额部隆起、颧高、鼻梁塌陷，两眼距增宽（地贫特殊面容）
l X线改变：骨质疏松、骨皮质变薄及髓腔扩张，颅骨骨小梁清晰，由内板向外放射，造成“发刺”样图像
l 长骨可发生病理性骨折
3 中间型β珠蛋白生成障碍性贫血
（1） 临床
l 与重型者类似，程度较轻
l 患者可生存至成年并有正常性发育。
（2） 检查
l 多2-5岁出现中度贫血，Hb 60～70g/L，病情稳定时不必输血。
l 实验室检查发现与重症者相仿，不似后者严重
l Hb F＞3.5％（10%左右）
4 轻型β珠蛋白生成障碍性贫血
（1） 临床
l 最常见
l 一般无临床表现或有轻度贫血，体征可有轻度黄疸、肝脾大和下肢溃疡。
l 通常在家系研究或其他检查时被发现，其父或母为β珠蛋白生成障碍性贫血杂合子。
（2） 检查
l 血红蛋白多在100g/L以上，MCV和MCH降低
l 血片偶见靶细胞
l Hb A2＞3.5%，Hb F正常或轻度升高，不超过5%。
【诊断】：
1. 群体筛查
（1） 红细胞渗透脆性试验
（2） HCT、MCV、MCH、MCHC
（3） 微量血红蛋白电泳(PH8.6）（亦可全血）（醋纤膜、琼脂糖凝胶电泳）
2. 临床检查
（1） 微量血红蛋白电泳(PH8.6）（醋纤膜或琼脂糖凝胶）
（2） Hb A2定量
（3） Hb F定量
（4） 异丙醇试验（或不稳定试验），可鉴定不稳定异常Hb
（5） 红细胞包涵体(1%煌焦油蓝）
（6） 红细胞形态，可鉴别球形RBC，椭圆形红细胞增多症
3. 基因诊断
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