心脏介入操作中的相关脑血管事件

从1929年第一例心导管手术至今，心脏介入治疗已经走过了百年。各类心血管介入诊疗技术迅速发展，并广泛应用于临床。然而，作为心血管介入严重的并发症之一，脑卒中越来越引起重视。本综述总结了各类心血管介入手术的脑卒中发病率、发生机制、风险因素、预防策略等内容，以提高大家对介入手术中脑卒中的认识和预防。

背景介绍

脑卒中又叫缺血性脑卒中。瓣膜学术研究联盟（VARC-I）定义脑卒中为新的局灶性或者整体神经损伤持续超过24小时，或者24小时内的影像学提示的损伤。无症状性脑卒中是指患者没有明确的脑卒中或者TIA的既往病史，但在头颅CT或MRI检查时发现有与脑血管分布一致的脑梗塞灶，而临床上没有与病灶相关的神经功能损伤的症状和体征（中国无症状脑梗死诊治共识）。随着影像技术的不断发展，核磁共振弥散加权成像（DWI-MRI）可用于诊断早期无症状性脑卒中。

心血管介入操作包括经导管主动脉瓣带瓣支架植入术（TAVI）、经皮二尖瓣球囊成形术、瓣中瓣置换术、冠脉造影及支架放置术、左心耳封堵术、导管消融术等。不同的介入操作由于操作时间、手术复杂程度、患者类型、导管路径等的不同，脑卒中发生率差异很大。而像PFO封堵术、ASD封堵术等这种操作时间不长，复杂程度不高的介入操作，因手术相关性临床脑卒中发生率过低，文献报道多集中在使用DWI-MRI来监测无症状性脑卒中的发生。其中TAVI被认为是最易引发脑卒中的心血管介入诊疗技术。心血管介入操作相关性的脑卒中，一般是指在介入操作过程中或者术后2周内发生的与介入操作相关的脑卒中。一般可使用30日内脑卒中发生率来反映与介入操作相关的脑卒中。鉴于短期随访时临床神经事件发生率相对较低以及DW-MRI病变频率较高，DW-MRI上的新发病灶总数量已被用作神经损伤的替代终点，并且作为评估脑卒中保护装置（CEP）功效的主要终点。

脑卒中不仅影响术后生存率，也影响远期预后。Eggebrecht 等人发现TAVI术后30天卒中的患者死亡率比没有卒中的患者高3.5倍。（Eggebrecht H.2012）而越来越多证据显示无症状性脑卒中存在累积效应，长期随访发现会引起认知障碍、精神退化及老年痴呆。Meller等人回顾了多项研究，发现无症状性脑卒中实际上会引起长期的认知下降。（Meller SM. 2014）Lansky等人发现在TAVI后，有五分之一的患者存在神经损伤，有三分之一的患者存在认知下降。（Kahlert P. 2012）同时，新发损伤体积与神经认知下降有关。（Kapadia SR.2017）Medi等人发现房颤射频消融术后有13-20%的患者存在神经认知功能下降。（Medi C 2013）

目前，临床上使用脑栓塞保护装置（EPD）来降低卒中发生率。Bagur等人纳入了16项研究，1170例TAVI患者的一项meta分析中，发现EPD可以降低新发损伤的体积和总体积。但是EPD不降低损伤的数量，而对于EPD降低临床脑卒中和死亡率的证据使用不足。（Bagur 2017）相反的，Giustino等人系统分析了4项，252例随机临床试验，发现使用EPD能够降低影像学脑损伤和临床早期神经学结局。（Giustino 2016）

	临床上常用的包括4种。Sentinel?脑保护系统，Triguard脑保护装置，栓塞保护分流装置，embol-X主动脉内过滤系统。Sentinel是一个双过滤系统，滤网分别放置在头臂动脉干口和左颈总动脉，可以保护大部分脑血管，但是对左锁骨下和左侧椎动脉系统保护不到。目前是使用最多的，而且是唯一一个除了TAVi还运用于其他介入手术的EPD，后文在左心耳封堵术、Mitraclip和导管消融术中进行了碎片组织学分析均是由Sentinel过滤收集的碎片。MISTRAL-C试验中使用Sentinel 装置使新发脑损伤从20%降至0%。（Van Mieghem NM 2016）CLEAN-TAVR试验发现使用SentinelEPD可减少DW-MRI上新发脑损伤的数量和容积（205mm3 vs 472 mm3;p=0.009）。（Haussig S 2016）SENTINEL试验是Sentinel迄今为止最大的临床试验，EPD使卒中30天发生率从9.1%下降到5.6%。使用该装置后，仍然存在一定的卒中发生率，可能的原因有，首先，源自左锁骨下动脉的左椎动脉供应的大脑区域不受保护。 其次，只有1种尺寸的过滤系统可供选择。 因此，在所有主动脉弓解剖结构中可能无法实现在近端和远端过滤器扩张之后对预期血管的完全密封。（Seeger 2017）Sentinel EPD对大脑只保护了9/28的区域，这是不够的。TriguardEPD弥补了Sentinel保护不完全的缺点，能够全面保护主动脉弓上的三个血管。DEFLECT III试验中使用的TriGuard EPD把TAVI术后30天卒中发生率从5.1%降至2.2%。（Lansky AJ 2015）其他的还有栓塞保护分流装置，缺点就更明显了，只分流碎片，不收集碎片，且同样的只保护主动脉弓上的两支血管，左侧椎动脉系统没有保护到。而Embol-X主动脉内过滤系统中，过滤器对主动脉弓密闭不完全，研究比较少。同时，我们需要注意的是EPD装置在主动脉弓和大血管中操作，装置的放置同时也会导致脑卒中。（Rodés-Cabau J 2014），那么在本身脑卒中和临床无症状卒中发生率比较低的介入操作中使用EPD到底是临床需要还是研究需要，我们需要权衡利弊。

TAVI

TAVI相关脑卒中在不同的中心和不同的研究中，发病率略有不同。多项meta分析总结了近年来临床试验中TAVI术后30天的卒中发病率。Auffret等人分析了64项研究，涉及72,318人，TAVI术后30天卒中发病率为1%-11%，平均4%。（Auffret V.2016）Eqgebrecht等人纳入53项研究，涉及10037例，30天卒中发生率为3.3±1.8%。（Eggebrecht H.2012 ）同样的，在PARTNER研究中，术后30天卒中发生率为3.3%。（Kapadia S.2016 ）Matteo 等人分析了25项TAVI临床试验，涉及1225例患者，排除了少于5例的研究人群，发现术后无症状脑卒中平均发生率77.5%（95%CI：71.7-83.3%）（Matteo 2016）

栓子碎片形成的原因是由于介入操作过程中的机械力而产生的碎片。产生碎片的过程包括导管、导丝等器械穿过主动脉弓和主动脉瓣膜时导致的粥样斑块移位，瓣膜定位、放置或者放置后球囊扩张形成的机械力对组织的机械损伤。导丝和导管都是促凝的，特别是当术中抗凝剂不足时，血栓能够在操作过程中在器械和导丝上形成。而继发于导管操作的内皮损伤，也能够引起血小板活化和凝血级联反应，进而导致血栓生成。近年来，大量研究涉及术后脑卒中的风险因素，但是由于患者类型和试验设计的不同，研究结果各不相同。Auffret等人纳入了64项研究涉及72318例患者，并对这些研究进行了系统性分析，结果发现男性是保护因素（RR：0.82；p=0.02），女性的主动脉瓣环和左室流出道面积更小，这些都会增加在瓣膜定位和植入过程中导管和组织之间的相互作用，而增加术后脑卒中的发生率。肾小球滤过率＜60 ml/min*1.73m²的慢性肾衰竭的患者风险更高（RR：1.29；p=0.03），肾脏疾病会影响慢性炎症、氧化应激和动脉粥样硬化过程，这些都会促进瓣膜钙化和内膜损伤。术后新发房颤也是高危因素（RR:1.85; p=0.005）,在单中心前半部分入组的患者风险更高（RR：1.55；P=0.003）。Carroll等人评估395家医院从2011-2015的42988台TAVI的术后脑卒中情况，发现在大容量中心中，院内不良事件发生率更低，不过在术后脑卒中方面没有影响。（40 Carroll JD）使用放置后球囊扩张也是高风险因素（RR：1.43；p=0.07）。而瓣膜类型（球囊膨胀瓣膜和自膨胀瓣膜，p=0.26）不能预测术后脑卒中的发生。（Auffret 2016）早期，使用TCD经颅多普勒超声术中监测中脑动脉的高密度信号（HITS）情况，发现在瓣膜放置和植入时产生的HITS信号最多，同时还发现不同的瓣膜类型和植入方式产生的HITS信号模式不一样，球囊膨胀瓣膜在瓣膜定位时产生的栓子更多，而自膨胀瓣膜在瓣膜植入时产生的栓子更多。（Kahlert P 2012）近期，在2018年JACC intervention上同时发布了两篇关于在不同瓣膜类型的TAVI术中捕获的组织碎片的比较研究，两篇文章结论完全相反。Schmidt的研究样本更大（n=246），来自两项器械的登记注册研究，Seeger的研究样本为100例。246例患者来自2项前瞻性研究，将碎片的组织病理学评估和组织形态学分析与瓣膜类型进行比较。 发现在99%的患者中会捕获碎片。使用Evolut R瓣膜系统的患者比使用S3的患者有更高的血管床碎片。在使用EvR或Lotus 瓣膜系统的过程中捕获的碎片的数量和大小比使用Sapien 更多和更大。自膨胀瓣膜和机械膨胀瓣膜捕获的碎片更大（＞=1000um）（Schmidt T 2018）Seeger等人评估了使用Claret Sentinel 脑卒中双过滤装置捕获使用不同瓣膜类型瓣膜的TAVI术中碎片，发现球囊膨胀瓣膜的TAVI术中捕获的碎片最大。（Seeger 2018）

关于导管路径的因素比较矛盾，Schymilk在一个单中心比较了1000例经心尖和经股动脉途径的TAVI术后卒中率，证明了在经验丰富的中心，不同的导管路径不影响术中脑卒中的发生率。（Schymik G2015）而在经颈动脉途径中，研究结果就比较矛盾了。一项针对非随机试验的meta分析发现经颈动脉路径的术后脑卒中发生率与经股静脉基本一致。（ Wee IJY 2018）但是，最近一项小样本（n=22）的DW-MRI研究显示经颈动脉路径术后影像上显示左脑半球的新发损伤的数量和总体积是其他路径的两倍。（Chamandi C）

成人先天性心脏病封堵术（PFO+ASD）

先天性心脏病介入封堵术，由于手术时间和手术复杂程度的降低，与介入手术相关的脑卒中发生率很低，仅有有限的小样本报道使用术前术后DW-MRI的方法评估介入操作相关的新发脑损伤的发生率为3.3%-8.6%。（Hande O T.2013）（Dorenbeck U.2007）（Skowasch D.2010）

研究人员使用经颅多普勒超声（TCD）来寻找栓子的来源。Ferrari等人研究了35例PFO和ASD患者，其中33例（96%）在超声下监测到多个HITS通过，穿过中隔和器械植入时最多。注射对比剂时会产生空气栓子。有左向右分流的患者，栓子容易进入肺循环但是不引起脑神经症状。（Ferrari 2004）

儿童导管

儿童心导管目前暂无临床脑卒中和无症状脑卒中的数据，研究主要集中在术中超声监测栓子的产生规律。微栓子进入脑循环是随着导丝的前进，球囊膨胀，器械放置而产生的，不同的研究都证明了器械放置时因为机械力的压迫，产生的栓子是最多的。

LaRovere等人在5例先天性心脏病（CHD）儿童中使用TCD监测心导管术时，发现右中脑动脉的瞬时高强度信号（HITS）与操作有关，左心室造影和器械放置时，发生的簇状或雨帘状HITS比例最高。其次是右心造影。（LaRovere 2017）

Itoh等人使用TCD监测16例患者ASD封堵术时发现放置鞘，球囊测量大小，器械放置时都伴有HITS。证明了器械操作时间与微栓子信号的数量之间的相关性（r=0.77）。研究发现总栓子和气体栓子都不与操作时间，放射暴露时间和对比剂注射体积相关。（Itoh 2011）

Wallace等人在24例儿童患者中使用TCD监测ASD封堵术中脑动脉的微栓子信号，手术操作分为五步，分别是右心导管，左心导管，肺造影，球囊测量大小，放置器械。结果发现95%都是气体栓子，其中球囊测量、鞘放置和器械放置的时候监测到的信号是最强的。结论是微栓子信号与导管操作有关，但是与X射线暴露时间或者手术持续时间无关。有8例患者的封堵器不只放置了一次，但是只有在第一次放置的时候监测到固体栓子。在所有监测到的微栓子信号里面84.4%是在使用球囊测量大小或者器械放置时，另外8.5%是在左房和肺静脉测量血气时监测到的。（Wallace 2015）

主动脉狭窄的逆行导管检查术

主动脉狭窄逆行导管检查术相关的脑卒中研究较少，且都是早期研究，无症状脑卒中的发生率在不同的研究中有不同，约2.2%-22%不等，但是都发现脑卒中的风险因素是操作持续时间。

Omran等人发现152例主动脉狭窄的患者行逆行导管检查术，分为经主动脉瓣组（n=101）和不经主动脉瓣组(n=51)，结果发现22%(n=101)术后DW-MRI上显示有脑损伤，其中3例（3%）有临床脑卒中症状。同时空白对照组（n=32）患者没有主动脉狭窄，术后DW-MRI显示无损伤。逆行导管时间长达30min，左心导管造影时，导管从主动脉瓣逆行也成为了栓子的来源之一。（Omran 2003）

Hamon等人在46例伴有严重主动脉狭窄的患者中行逆行导管检查术后，发现无症状脑损伤发生率为2.2%。操作持续时间或者说放射暴露时间是风险因素。这两种因素与整体导管操作的影响有关，在血管系统中操作或者放置时，导丝导管会导致血栓形成或者影响血管壁。斑块碎片在主动脉或者主动脉弓的位置破碎，血液在导管尖部凝结，或者形成空气栓子。这些栓子的形成都与操作时间相关。主动脉碎片可能会在导管逆行的时候形成。存在冠心病或者主动脉斑块特别严重的，导管相关卒中风险增加。（Hamon 2006）

经导管“瓣中瓣”置换术

瓣中瓣用于治疗生物瓣衰败后的二次换瓣，一般包含主动脉瓣和二尖瓣置换。在一项国际瓣中瓣登记注册研究中，术后30天卒中发生率为2.2%。（Dvir D 2014）Schmidt等人的研究中有13例主动脉瓣置换和2例二尖瓣置换。使用CPS脑保护装置捕获碎片并进行组织学分析。其中在80%（n=12）的患者中发现心房壁组织，73%（n=13）的钙化组织，60%（n=9）的瓣膜组织，其他较少的有30%（n=5）的组织血栓，27%（n=4）的外源材料，13%（n=2）的心肌组织。急性血栓是最常见的碎片类型，几乎所有滤网中都能够找到90%（27/30），其他广泛出现的类型有心房壁组织，钙化组织和瓣膜组织，我们知道二尖瓣和主动脉瓣环的钙化与其他血管床的动脉粥样硬化有关，所以在瓣中瓣置换时，在升主动脉，主动脉弓和主动脉根的操作和器械能够引起主动脉壁组织和钙化组织的栓塞。组织退化是一个时间过程，在第二次植入假体到这些脆弱的组织中时，瓣膜组织和钙化组织的栓塞会更加明显。研究发现近端滤网中发现的碎片比远端滤网多。而其中的生物组织碎片都伴随着急性血栓，这表示生物碎片引起了血小板级联反应，于是急性血栓自然形成。这可以发生在导管的任何部位，包括瓣膜输送系统，牵引导丝和瓣膜本身。即使在最近植入的TAVI假体上，血栓形成材料在器械的框架和小叶上都可以发现。研究同时还发现了少量外源性物质，推测是从介入器械上的亲水聚合物涂层上而来，导管、导丝、球囊等器械上都有。作者还发现更小的组织更容易循环到脑动脉，一般大小在1.3mm到1.4mm之间，高达60%的碎片到达大脑，更大一点的碎片一般分布在降主动脉。脑保护装置滤网大小在150到4000?m，正好可以拦截要到大脑中的碎片。（Schmidt 2016）

左心耳封堵术

在多项随机临床试验中发现，左心耳封堵术相关临床脑卒中发生率为0.0-6.7%。（Holmes DR Jr. 2013）Laible等人在21例左心耳封堵术后，用DW-MRI发现术后新发脑损伤1例（4.8%）(Laible M.2016) Meincke等人在5例左心耳封堵术中使用Sentinel 脑卒中保护装置过滤术中栓塞碎片，对碎片进行组织学分析，发现3例有急性血栓，4例有组织血栓，2例有心包或者心肌组织。没有发现钙化组织和外源性材料。心包和心肌组织可能是由于器械和输送鞘造成的损伤，同时操作过程中可能会碰落之前的血栓。栓塞碎片的组织学特点与TAVI的完全不一样。（Meincke 2016）

经皮二尖瓣置换术（MitraClip）

MitraClip脑血管并发症发生率为0.2%-2.6%（Nickenig G 2014; Glower DD 2014）Blazek 等人用DW-MRI监测术后新发无症状脑卒中，发生率为85.7%（25/27），平均每例有3个（1-9）新发损伤。其中，70%的患者的高密度损伤是多个且分布在不同的血管区域，3例（11.1%）的损伤直径＞5 mm。所有患者术后进行Montreal认知评估问卷调查（MoCA）评估术后认知情况。发现新发损伤数＞3个的13例（48%）患者的MoCA得分低于新发损伤数＜=3个的患者（23.6±3.6 vs 20.3±4.5; p=0.046)。多变量回归分析确定了器械放置时间是术后新发损伤数量，MoCA评分降低的独立风险因素。可能的机制有：1.在夹子进入左心室和后退操作尝试抓取的时候，腱索或瓣膜小叶上微栓子的移位。2.器械再定位会导致进一步的卒中，这个是由在器械放置时间是唯一的独立风险因素所证明的。3.在任何操作步骤中指引和传输系统中形成的血栓或者空气栓子。4.左心耳的微栓子移位。5.输送鞘和间隔穿刺后的膨胀引起的血凝块形成。布罗肯氏穿刺针能够折断微碎片，有心内超声研究发现血栓在穿刺后5-15分钟形成。TAVI的栓子来源多是植入位置和主动脉，而Mitraclip的栓子来源就不是很清晰，二尖瓣的钙化碎片都没有找到。（Blazek 2015）由此，Frerker等人对Mitraclip的卒中碎片进行了组织学分析。在14例患者中发现最常见的碎片类型是急性血栓和外源性材料的小碎片（12例，85.7%）。外源性组织可能是来源于器械的亲水性涂层，包括间隔穿刺鞘，指引导管和clip输送系统。研究中滤网中的外源性物质由非极化嗜碱性材料组成，形态学上与水凝胶一致。碎片中还有9例（64.3%）有瓣膜组织或者表面心房组织。是由间隔穿刺和MitraClip穿过二尖瓣进入左心室而产生的，抓取的二尖瓣小叶的瓣膜组织也可以引起栓塞。4例（28.6%）有组织血栓，2例（14.3%）又心肌组织。二尖瓣包括功能性二尖瓣和退化性二尖瓣。退化性二尖瓣才会表现出过多的组织。与TAVI相比，MitraClip中捕获的碎片更小，说明瓣叶结构正常的功能性二尖瓣比例更多。这也能够解释为什么没有捕获钙化碎片。（Van Mieghem 2016）

导管消融术

导管消融术根据疾病类型和路径分为左室消融术和肺静脉消融术。临床上的术后脑卒中比例很低（＜2%），但是能够在DW-MRI上观察到的无症状脑卒中发生率就比较高了。Whitman等人在12例左室消融术中发现有58%的患者在术后MRI上显示的新发损伤比例高达58%。（Whitman 2017）而在肺静脉消融中，同样的使用MRI监测术后新发损伤，发现发生率在11%-41%。（Haeusler 2012； Schrickel 2010）Heeger等人报道了11例左心室消融术患者使用CPS脑卒中保护装置，所有滤网中均发现卒中碎片，其中3例患者存在心内血栓形成。最后发现急性血栓是最常见的碎片（91%），其次是73%的心房壁组织，55%的外源材料，27%的心肌组织，9%的钙化组织，9%的坏死核心和9%的瓣膜组织。由于血栓形成的自然原因，急性血栓可以来源于导管的任何部分。其中心房壁组织碎片是由于主动脉根、升主动脉和主动脉弓的消融操作引起的，期间还会损伤粥样硬化动脉壁。钙化碎片的主要原因是主动脉狭窄，所以研究中钙化碎片比例并不高。心肌和瓣膜组织碎片的来源是导管通过二尖瓣进入左心室的操作过程。外源性材料的来源前面已经讨论过了，而外源性物质也能够导致急性血栓的形成。与其他介入手术有不同的是，消融部位引起的焦痂也是卒中碎片的来源之一。（Heeger 2018）有些操作路径是通过左心房的间隔鞘的，此处的低血流也会促进血栓的形成。Schrickel等人发现在肺静脉消融术中，冠心病，左心扩张肥大是术后无症状脑卒中的独立风险因素。很明显，有严重左心疾病的患者术后无症状脑卒中更易发生。（Schrickel 2010）

冠脉造影和冠脉支架

在冠脉造影中，临床脑卒中发生率是0.1%-1%，而无症状脑卒中发生率为10.2%-22%。Tokushige等人观察了61例冠脉造影（CAG），其中6例术后发现无症状脑损伤（9.8%），比较了有脑损伤和无脑损伤患者的基线资料，发现有冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者是CAG术后卒中的显著独立风险因素（OD：11.7，CI 1.14-129.8, p=0.04）。推测PCI术后卒中发生率略高于CAG是因为操作时间和手术复杂性的提高。（Tokushige 2017）Kim发现在CABG之前，乳内动脉造影是CAG术后无症状脑损伤唯一的独立风险因素。多重风险因素有高龄、高血压、糖尿病、卒中既往史和使用主动脉内球囊泵。潜在的危险因素有多个病变冠脉，降低的EF，女性和左室肥大。（Kim I-C.2011）Büsing等人发现手术时间也是独立风险因素，且治疗性导管比诊断性导管时间更长。升主动脉和主动脉弓上的粥样硬化斑块的脱落也是栓子的来源之一，导管的尖端也可以形成血栓。空气卒中也要考虑进去，大多是由于造影剂的注射，良性的居多。总之血栓形成和血管斑块的移动都随着手术的持续而增加。（Büsing K a.2005）Hamon等人在163例主动脉狭窄的患者行心导管，分为桡动脉和股动脉路径两组，无症状性脑卒中发生率在两组之间没有差异，独立风险因素有高身高和低主动脉压差。考虑到桡动脉组的操作没有通过主动脉弓，理论上无症状性脑卒中发病率会更低，但是实际上没有差异。推测是因为此并发症并不受操作本身影响。因此，导管或导丝可通过凝血酶激活促进血栓形成，并证明使用普通肝素或使用直接凝血酶抑制剂来避免导管血栓形成。身高越高的患者，使用导管长度越长，与血流接触越多，所以风险越高。（Hamon 2012）Jurga等人研究了51例冠脉造影，比较了桡动脉路径和股动脉路径，最后超声监测发现桡动脉路径中有更多的栓子通过中脑动脉。（Jurga 2010）Deveci等人对101例CAG术后行DW-MRI检查，一组患者只行CAG，一组患者同时行CAG和PCI。发现PCI组的出现损伤比例更高，SYNTAX评分（SS）是风险预测因素。高SS评分的患者有不局限于冠脉的更严重的动脉硬化负担，钙化，这些问题同样出现在主动脉，颈部和脑部动脉。高SS组的手术操作也更难。GABA病史的患者发病率更高。（Deveci 2015）

综上所述，随着心脏介入手术在全国普遍开展，特别是TAVI的蓬勃发展，国内医生要重视术中脑卒中导致的二次损伤问题。在所有心脏介入手术中，TAVI术中脑损伤发生率最高，使用脑保护装置的适应症最强，其次为左心耳（合并血栓）封堵术。目前国外应用的脑保护装置各有优缺点，而且有些装置本身就会产生不同程度的脑损伤，但是随着脑保护装置的不断改进，相信不久的将来会出现一款能够符合临床要求的完美的脑保护装置。