胃肠间质瘤患者进行伊马替尼血药浓度监测的意义和注意事项

胃肠间质瘤（GIST）是来源于胃肠道间叶源性肿瘤，最常见的发生部位是胃，胃以外的常见部位包括小肠、结肠或直肠以及食管。年发病率约为百万分之十。生物学行为上可从良性至恶性，免疫组化通常表达 CD117和DOG-1阳性。约85%的GIST是由受体酪氨酸激酶KIT或血小板源性生长因子受体 α（PDGFRA）基因活化突变所致。针对KIT和PDGFRA的靶向药物伊马替尼（格列卫^?、格尼可^?、昕维^?和诺利宁^?）是不可切除或转移性GIST的一线治疗药物，显著改善了预后，但由于不同患友服药后伊马替尼在体内的浓度差异较大，浓度过高可能增加不良反应的发生及严重程度，浓度过低又可能会影响疗效。因此，可以通过监测伊马替尼血药浓度来实现个体化用药的目的。本期内容就GIST伊马替尼血药浓度监测的意义及注意事项为广大患友进行介绍，希望能够帮助大家解决部分疑惑。

1、什么是血药浓度监测

伊马替尼在肠道被吸收进入体内，通过血液被运送到全身各个组织和器官，包括肿瘤组织从而发挥疗效，同时也在肝脏进行代谢，最终通过粪便和尿液以代谢物的形式排出体外。由于个体差异、饮食、合并用药及疾病状态等因素，不同的患友即使服用相同剂量的药物，其体内药物浓度具有较大差异，研究发现伊马替尼血药浓度在不同患者间差异达到42%～75%。因此，可以通过测定服用伊马替尼患友体内的稳态药物浓度，根据药理学原则，以治疗窗为目标，制定适合患友个体化的给药方案，从而在保证有效的前提下，减轻或减少不良反应，提高治疗依从性。

2、伊马替尼血药浓度监测的意义

伊马替尼用于不可切除或转移性的GIST一线治疗以及中-高危GIST术后的辅助治疗。可使80%以上的不可切除或转移性肿瘤得到控制，KIT外显子11（KIT exon 11）原发突变的中位无进展生存期（从服药开始到耐药进展）大约为2年，KIT外显子9（KIT exon 9）原发突变的中位无进展生存期相对较短，大约12.6～16.7个月。为了达到更好的疗效，KIT exon 9原发突变的患者需要服用高剂量伊马替尼（每天600～800mg）。研究发现，不可切除或转移性GIST患者伊马替尼服药一个月稳态谷浓度＜1110 ng/ml时，中位疾病进展时间显著缩短，在KIT exon 11突变的患者中，稳态谷浓度＜1110 ng/mL，客观获益率显著降低，KIT exon 9突变患者可能需要更高的浓度。另外一项晚期GIST研究中，服药至少三个月后的伊马替尼稳态谷浓度≥760 ng/ml可显著增加疗效，延长无进展生存期。一言以蔽之，对于不可切除或转移性GIST患者，稳态伊马替尼谷浓度过低可能影响疗效，特别是对于KIT exon 9突变型。而对于中-高危术后辅助治疗的患者，伊马替尼稳态谷浓度水平与复发风险目前尚无足够数据说明两者是否相关。

伊马替尼血药浓度与一些不良反应也具有相关性。伊马替尼总体耐受性良好，但仍会出现一些不良反应，如恶心、呕吐、腹胀、腹泻、眼睑水肿、颜面部水肿、下肢水肿、疲乏、抽筋、白细胞减低、贫血、皮疹以及肝酶升高等，尤其对于高龄和本身有慢性病（冠心病、控制不良的糖尿病、慢性肾病等）的患者。我中心治疗经验发现，伊马替尼稳态谷浓度过高时，组织水肿（包括眼睑水肿、颜面部水肿和下肢水肿）、贫血以及皮疹更易发生或程度更严重。因此，可以通过血药浓度的监测，在保障有效性的前提下，适当下调剂量，使部分不良反应得到缓解，从而提高耐受性。

伊马替尼血药浓度受多种因素影响，如全胃切患者由于药物吸收减少，血药浓度可能偏低；肝功能严重受损时药物代谢减慢，可能导致血药浓度升高；另外合并用药也可能会有影响，如抗结核药物利福平、利福布丁，抗癫痫药物卡马西平、苯巴比妥等可以增加药物代谢，导致伊马替尼浓度显著下降，影响疗效；而大环内脂类抗生素如克拉霉素、红霉素，抗真菌药物如伊曲康唑、伏立康唑等会抑制伊马替尼代谢，导致血药浓度升高，增加不良反应发生风险。上述情况，可以通过血药浓度进行监测，从而进行预警。

3、哪些患者适合进行伊马替尼血药浓度监测

结合国内胃肠间质瘤专家共识和相关指南，通过前面伊马替尼血药浓度意义的介绍，可以了解到，具有以下特点的患者可以考虑进行伊马替尼血药浓度监测，包括①伊马替尼治疗期间肿瘤控制不佳，考虑可能是剂量不足或浓度不够，特别是KIT exon 9原发突变者；②治疗期间不良反应严重者，特别是严重水肿、贫血及皮疹者；③全胃切除者；④合并使用其他与伊马替尼具有显著相互作用药物者。

4、如何进行伊马替尼血药浓度监测

通过前面的介绍，可以发现需要监测的是伊马替尼稳态浓度，根据开展单位的要求，有些是监测谷浓度，有些是监测峰浓度或两者均监测。不论是监测哪种浓度，对于刚开始服用伊马替尼的患者，需要每天固定时间服药一个月左右（称之为达到稳态）再进行采血。临床上最常用的是谷浓度监测，需要距离上次服药间隔22～26小时（每天服药1次者）或11～13小时（每天服药2次者），下次服药前采血：例如，平常午餐后大约13:00左右服药的，应该在次日11:00到15:00（不服药）采血测浓度最合适，进食不影响浓度监测。采血前一周不要漏服药物。监测频率，稳定者可以每3～6个月监测1次，正在调整剂量或血药浓度波动大者，需要根据实际情况调整监测频率。对于剂量调整后，建议至少连续服药7天以上再进行浓度监测。由于监测结果需要结合疾病情况、安全性、服药规律性及依从性。因此，需要寻求专业的医生进行解读和调整，切不可擅自调整。

撰文：夏延哲（中山一院药学部-临床药理专业组） 张信华（中山一院 胃肠外科中心）

2021.12.9

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参考文献

[1] Casali PG, Blay JY, Abecassis N, et al. Gastrointestinal stromal tumours: ESMO-EURACAN-GENTURIS Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021. S0923-7534(21): 04480-X.

[2] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 胃肠间质瘤诊疗指南2020. 北京. 人民卫生出版社. 2020: 66-67.

[3] 中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会. 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2017年版）. 肿瘤综合治疗电子杂志. 2018. 4(01) : 31-43.

[4] Demetri GD, Wang Y, Wehrle E, et al. Imatinib plasma levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectable/metastatic gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol. 2009. 27: 3141–3147.

[5] Xia YZ, Chen SL, Luo MJ, et al. Correlations between imatinib plasma trough concentration and adverse reactions in Chinese patients with gastrointestinal stromal tumors. Cancer. 2020. 126. Suppl 9:2054-2061.