2021年WHO中枢系统肿瘤分类（第五版)变化分析解读(二)

分析第五版中枢神经系统肿瘤WHO分类即将于今年正式出版。为了让大家能够及时了解新版分类中的主要变化，许加军老师特推出2021版中枢神经系统肿瘤WHO分类解述的系列文章，今天就让许加军老师来带领大家一起分析了解一下此版本中总体变化的第二部分。

总体变化(二)

CNS肿瘤命名法

CNS肿瘤命名被尽可能简化，仅有具有临床价值的部位、年龄或基因改变被使用（如脑室外中枢神经细胞瘤vs中枢神经细胞瘤）。重要的是，对于具有高度特征性特征的肿瘤（如第三脑室脊索样胶质瘤），这些都包含在肿瘤定义和描述中，即使它们不是肿瘤名称的一部分。此外，有时反映形态特征的肿瘤名称并非在该类型的所有病例中都很突出；如有些黏液乳头状室管膜瘤仅有少量黏液，而有些可能没有明显的乳头。这样的名称代表特征性而不是普遍性表现。有些术语也可反应历史的关联性，它们已经根深于常规使用中，如髓母细胞在发育研究中并没有被确定，但术语髓母细胞瘤已经在肿瘤术语中根深蒂固，改变这个名称对临床治疗和科学研究造成极大的破坏。最后，随着肿瘤类型内分级的改变（见下文），象“间变性”修饰性术语通常不包括，因此，“间变性星形细胞瘤”和“间变性少突胶质细胞瘤”等熟悉的名称将不出现在这个分类中。

CNS肿瘤分类的基因和蛋白质命名法

WHO肿瘤分类第五版对基因符号和基因名称使用HUGO基因命名委员会(HGNC)系统(https://www.genenames.org/)，对序列变异采用人类基因组变异协会(HGVS)的建议(http://varnomen.hgvs.org/)，以及2020年国际人类细胞遗传学命名系统的染色体改变报告指南。基因符号以斜体显示，但蛋白质和基因组（如IDH基因家族）不以斜体显示。

CNS肿瘤分级

WHO CNS5中CNS肿瘤分级存在2个具体方面的变化：使用阿拉伯数字（而不是罗马数字）和肿瘤在类型内分级（而不是跨不同的肿瘤类型）。由于CNS肿瘤分级仍然不同于其他肿瘤分级系统，当应用分级时WHO CNS5采用了“CNS WHO分级”这个术语。

阿拉伯对罗马数字

CNS WHO肿瘤分级传统上采用罗马数字，然而，第五版WHO蓝皮书强调对肿瘤分类和分级采用更加一致的方法，支持采用阿拉伯数字用于肿瘤分级。在肿瘤内分级系统中使用罗马数字的危险在于“II”和“III”或“III”和“IV”可能会被误认为彼此，并且未发现的印刷错误可能会导致临床后果。当每种肿瘤类型有不同的名称时，这不太可能，如除了“III 级”之外，还存在“间变性”。鉴于这些考虑，WHO CNS5已将所有CNS WHO肿瘤分级更改为阿拉伯数字（表3）。

表3.选定类型CNS WHO分级，涵盖有新分级方法、更新分级或新认可的具有可接受分级的肿瘤的实体

分级是根据自然病程，对于有些肿瘤类型，定义性的分级标准和自然病程的理解还不清楚，注意阿拉伯数字的使用。

a对于形态学明确的室管膜瘤。

类型内的分级

CNS肿瘤传统上对每种疾病实体分配一个分级，分级在不同实体之间被应用。如在以前的WHO分类中，如果肿瘤被分类为间变性星形细胞瘤，该肿瘤就自动分配为WHO III级，没有选择将间变性星形细胞瘤分级为WHO I，II或IV级。值得注意的是，间变性（恶性）脑膜瘤也被分配为WHO III级，即使这2种肿瘤在生物学上无关，但在这些不同分类中WHO III级肿瘤被预计有大致相似的生存时间。这些只是大致相似，但间变性星形细胞瘤的临床处理常明显不同于间变性（恶性）脑膜瘤。在 WHO CNS5中，向肿瘤类型内分级的转变已扩展到许多类别（如参见表 3 和表5）。做出这种改变有几个原因：(1) 在使用相对于肿瘤类型的分级时提供更大的灵活性，(2) 强调肿瘤类型内的生物学相似性而不是近似的临床行为，以及 (3) 符合WHO非中枢神经系统肿瘤类型的分级。

“临床病理”分级

尽管如此，由于CNS肿瘤分级几十年来一直与总体预期的临床生物学行为相关，WHO CNS5通常保留了先前版本中用于肿瘤类型的分级范围。在这种情况下，IDH 突变型星形细胞瘤从CNS WHO 2-4级扩展，脑膜瘤从 CNS WHO1-3级扩展。换句话说，至少目前，既没有CNS WHO 1级 IDH突变型星形细胞瘤，也没有CNS WHO 4级脑膜瘤。此外，鉴于肿瘤根据其预期的自然病程进行分级，某些恶性肿瘤（例如，髓母细胞瘤、生殖细胞瘤）可能在WHO CNS5中被指定为CNS WHO 4 级，即使它们现在有较好生存时间相关的有效治疗，特别是在某些分子定义类型的情况下，如WNT激活的髓母细胞瘤。

组合的组织学和分子分级

传统上，CNS肿瘤分级完全基于组织学特征，但某些分子标记现在可以提供强大的预后信息。出于这个原因，现在已添加分子参数作为分级和进一步估计多种肿瘤类型的预后的生物标志物。如WHO CNS5包括 IDH突变型星形细胞瘤中的CDKN2A/B纯合缺失，以及IDH野生型弥漫性星形细胞瘤中的TERT启动子突变、EGFR扩增和+7/-10个拷贝数变化（即使在组织学上表现为较低级别的情况下，允许胶质母细胞瘤、IDH 野生型指定为CNS WHO 4 级）。换句话说，分子参数有时可以在分配等级时为组织学表现增加价值。同样重要的是要注意，CNS WHO分级因此不再局限于组织学分级

NOS(非特指)和NEC(未分类)诊断

使用NOS和NEC后缀允许将标准化、特征明确的WHO诊断与因或者(1)缺乏必需诊断性(如分子)信息或(2)非诊断性(即对WHO诊断)或阴性结果的诊断区分开来。添加NOS后缀表示无法获得指定特定WHO诊断所需的诊断信息（组织学或分子学），从而提醒肿瘤学家尚未进行分子学检查或在技术上失败。另一方面，增加NEC后缀提示虽然必要的诊断性检测已经成功进行，但结果并不容易用于WHO诊断。NEC诊断是病理医生所说的“描述性诊断”，病理医生使用非WHO诊断来对肿瘤进行分类。在这个方面，NEC诊断给肿瘤医生提供一个警醒，那就是尽管进行了充分的病理学检查，但该肿瘤并不符合标准的WHO诊断。像WHO诊断一样，NEC和NOS诊断是通过使用分层的整合报告来实现的（表4-6）。

表4. 分层报告结构

表5.分层报告示例说明：(1)在诊断中使用部位；(2)不使用“间变”但报告仍然进行分级的组织学诊断的使用；(3)NOS术语的使用(这里因为病例在分子水平上不能进行充分检查)

缩写：CNS，中枢神经系统；FFPE，福尔马林固定的石蜡包埋；FISH，荧光原位杂交技术；NOS，非特指型

表6.分层报告示例说明：(1)具有亚型的肿瘤类型；(2)缺乏明确的分级；(3)整合诊断不一定包括组织学名称

新的诊断技术

在过去的几十年，基于核苷酸方法(如DNA和RNA测序、DNA荧光原位杂交技术、RNA表达谱)，正如在更新的第4版(2016)和WHO CNS5内的变化一样，被明确显示可促进肿瘤诊断和分类。WHO CNS5已纳入更多的分子方法进行CNS肿瘤的分类。在过去的十年里，甲基化谱分析——使用阵列来确定整个基因组的DNA甲基化模式——正如过去几年的各种出版物中所详述的那样，已经成为一种强大的CNS肿瘤分类方法。大多数CNS肿瘤类型可以通过它们的甲基化组谱可靠地识别，尽管需要注意的是，甲基化组谱的最佳方法学和监管问题尚未得到解决，而且该技术目前尚未广泛使用。拷贝数谱也可能源自甲基化数据，如1p/19q共缺失、+7/-10标记、扩增、纯合缺失和提示融合事件的基因谱。此时，甲基化谱当与其他标准技术包括组织学一起使用对脑和脊髓肿瘤分类是一种有效的辅助方法。甲基化谱对于明确一些具有少见形态学特征的肿瘤可能是非常有效的方法，或许是确定一些罕见肿瘤类型和亚型的目前唯一的方法。当小活检标本采用标准技术有限时该方法也有价值。甲基化组谱也可用于遗传学实践的替代标记物，如在缺乏IDH突变检测时甲基化组标记是IDH野生型胶质母细胞瘤的特征。

整合和分层诊断

由于分子信息在CNS肿瘤分类中的重要性日益增加，诊断和诊断报告需要将不同的数据类型组合成一个单一的“整合”性诊断。这种整合诊断已经隐含在WHO CNS5的使用中。即使不包含分子术语的诊断术语也可能需要分子特征来进行诊断（如AT/RT）。因此，为了显示所有可用的诊断信息，强烈鼓励使用分层（或逐级）诊断报告，这得到国际神经病理学学会哈勒姆共识指南和国际癌症报告合作组织的认可。这样报道特征为顶部是一个整合性诊断，随后分层显示组织学、分子和其他关键的信息类型（表4）。

对于WHO CNS5中的某些肿瘤类型，列出的诊断术语是通用的（如弥漫性高级别儿童型胶质瘤、H3-野生型和IDH-野生型和弥漫性低级别胶质瘤、MAPK通路改变型）；对于这些类型，从相关组织学和分子异常的矩阵中提取的诊断特征的组合对于达到特定的整合诊断是必要的。 在WHO CNS5中，针对每种肿瘤类型给出了基本和理想的诊断标准，主要以表格形式给出，希望这种形式使读者更容易评估是否存在关键诊断标准以及这些标准的组合是否足以诊断。基本诊断标准被认为是“必须具备”的特征，但可能存在允许诊断的不同组合，即并非诊断需要所有标准。对于这些诊断类型，读者应特别注意基本诊断标准表中“AND”与“OR”名称的使用。另一方面，理想的诊断标准是“可有可无”的特征，即它们明确支持诊断但本身并不需要。

新认识的实体和修改的名称

许多新认识的类型被WHO CNS5中接收（表7），一些比较独特的镜下特征如图1-8所示。此外，还对某些实体的命名法进行了更改，以阐明分子变化并遵循cIMPACT-NOW Update 6中的命名法指南（表8）。还进行了其他命名法的更改，以使类型名称与其他蓝皮书的名称标准化，如周围神经和其他软组织肿瘤。

表7.中枢神经系统肿瘤2021WHO分类中新认识的肿瘤类型

图1.青年人多形性低级别神经上皮肿瘤(PLNYT)是一种与年轻人有癫痫病史相关的胶质肿瘤，呈弥漫性生长方式，常有少突胶质细胞瘤样成分，钙化，CD34阳性和MAPK通路活化基因异常。(A)常见少突胶质细胞瘤样改变(HE×200)，但是(B)肿瘤内组织学改变非常大(HE×400)。（C）CD34在肿瘤内典型强而弥漫性阳性(×100)和(D)常见于肿瘤周围皮质(×200)。

图2.弥漫性大脑半球胶质瘤，H3 G34突变型是一种恶性浸润性胶质瘤，典型位于大脑半球，伴有H3F3A基因的错义突变导致组蛋白H3 G34R/V替换。(A)高级别间变性特征，有时伴有胚胎性成分(HE×200)和(B)H3 G34R/V免疫组化核阳性(×100)。

图3.黏液样胶质神经肿瘤是一种通常发生于中隔区域并累及侧脑室的肿瘤，特征表现为明显黏液样间质内有少突胶质细胞样细胞增生，常包括混合性漂浮的神经元、神经细胞菊形团和/或血管周围神经毡，以及PDGFRA基因的二核苷酸突变。(A)常位于中隔区域（MRI，T1增强）和(B)具有小圆细胞和黏液样间质的特征性组织学改变(HE,×200)。

图4.多结节性和空泡性神经元肿瘤是一种有单形性神经元成分组成的良性肿瘤，形成散在和融合的结节，肿瘤细胞和神经毡均有空泡改变。(A)多结节表现(HE,×40)。(B)肿瘤细胞和神经毡内空泡改变(HE,×200)。

图5.具有BCOR内串联重复的CNS肿瘤是一种大多数呈实性生长方式，一致的卵圆形或梭形细胞、致密毛细血管网、局灶假菊形团形成和BCOR外显子15内串联重复(ITD)的肿瘤。(A)具有血管周围菊形团的高级别肿瘤(HE,×200)和(B)BCOR免疫组化呈强而弥漫核阳性(×100)。

图6.松果体区促纤维增生性黏液样肿瘤，SMARCB1突变型是一种罕见的松果体区肿瘤，特征为促纤维增生和黏液样改变(HE,×200)(A)以及INI1表达缺失(×200)(B)。

图7.新认识的组织发生未定的间叶性，非脑膜上皮性肿瘤。(A)颅内间叶性肿瘤，FET-CREB融合阳性(HE,×200); 这些肿瘤具有不同的形态和FET RNA结合蛋白家族基因与CREB转录因子家族成员融合.(B,C) CIC重排肉瘤，伴有(B)差分化细胞(HE,×200)和(C)ETV常在这些肿瘤中上调(×200)。(D)原发性颅内肉瘤，DICER1突变型，具有特征性嗜酸性胞质小滴(HE,×200)。

图8.垂体母细胞瘤是一种恶性胚胎性鞍区肿瘤，有原始胚基细胞、神经内分泌细胞和Rathke上皮组成，通常发生于小孩，与DICER1基因的胚系或体细胞变异有关。(A)神经内分泌细胞排列呈小叶状、菊形团和腺体，散布着未分化、小的胚基细胞(HE,×100)，有些细胞ACTH阳性(×200)。

表8.中枢神经系统肿瘤2021 WHO分类中修订命名或修订位置的肿瘤类型

一些提议的肿瘤类型被讨论并暂定作为一个类型被接受，是由于它们似乎具有独特的临床病理，但需要额外发表的研究才能完全接受。这3种暂定的实体在表内以斜体形式表现：伴有少突胶质细胞瘤样特征和核簇的弥漫性胶质神经肿瘤（DGONC）；筛状神经上皮肿瘤（CRINET）和颅内间叶性肿瘤，FET-CREB融合阳性。其他的疾病在WHO CNS5编写过程中虽已被讨论，但关于这个提议实体的特征发表的文献仍有疑问。其中1个例子为神经上皮性肿瘤，PATZ1融合阳性，文献中仅有少数报道。虽然未出版的数据提示这些病变具有独特的分子改变，但在组织病理学表现和临床过程中具有明显的异质性，因此需要更多的发表数据来评估这些病例是否形成一个独特的肿瘤类型。

参考文献

1.Louis DN, Perry A, Wesseling P, et al. The 2021 WHO classification of tumors of the central nervous system: a summary. Neuro Oncol, 2021,23(8):1231-1251.