前言

颅咽管瘤是一种罕见的上皮性良性肿瘤，起源于第三脑室底部和垂体周围的Rathke囊残留。尽管颅咽管瘤的组织学是良性的，但它可以对局部结构造成严重和永久性的损害，扰乱视觉、下丘脑、内分泌和神经认知功能，并威胁生命。

在过去20年中，这些肿瘤的治疗取得了许多进步，包括显微外科和放射治疗（RT）技术。手术是颅咽管瘤治疗的首选方法；然而，位于颅底和下丘脑区域的肿瘤很难进入。积极的手术方法更有可能实现肿瘤的完全切除，但往往以高治疗相关死亡率和发病率为代价[63]。另一方面，不完全切除与高复发率相关[11,48,49,53,58]，与肿瘤再生长和反复复发的进一步发病率和死亡率相关。

术后常规放疗可提高肿瘤控制和生存率[13,31,39,42,44,51,59]。然而，人们仍然担心RT的潜在毒性，其使用仍然存在争议。立体定向技术，作为单次分割[放射外科（RS）]或低分次放射治疗（FSRT），最近已被应用于几种脑肿瘤的治疗，以在肿瘤和周围正常组织之间提供更大剂量梯度的局部照射，从而在保持高疗效的同时最大限度地减少放射后长期并发症。

在这篇综述中，我们对RT在成人颅咽管瘤患者治疗中的应用的现有文献进行了批判性分析，特别是对新放射技术的有效性和安全性。

手术和传统放疗的结果

手术是颅咽管瘤患者的首选治疗方法。45-90%的患者实现了完全手术切除[1,3,4,11,17,34,48,49,53,58,61,62,63,66]，据报道，5年肿瘤控制率为70%至90%发生在最近的成人和儿童系列中[11,17,58]。类似的肿瘤控制通常在经蝶手术后实现，完全切除后复发率为10%[1,4,11,29]。相反，如果颅咽管瘤不完全切除，复发率会增加 85%[11,48,49,55,58,62,66]。

近来大型外科手术系列的死亡率在0%到4%之间[3,11,48,58]，但当达到尝试完全切除的积极外科手术[63]或预防肿瘤复发的情况下[11]，死亡率会急剧上升到10–17%。报告的并发症发病率在20%到80%之间[11,17,18,21,58]，儿童患者并发症发病率更高，包括垂体功能障碍、下丘脑功能障碍、视觉和神经认知功能恶化。

一些回顾性研究比较了单独手术或手术与放疗联合治疗的局部控制率[3,16,19,21,27,51,61,62]。Stripp等人[51]比较了57例单纯手术治疗的患者和18例次全切除后进行RT治疗的患者，单独手术后10年肿瘤控制率为42%，次全切除术后为84%。Hetelekidis等人[16]报告，手术后儿童的10年无进展生存率为31%，而手术后和放疗后儿童的10年无进展生存率为86%。其他人也报告了类似的结果[19,27,31,46,55,61,62]，表明在有限手术和放疗后的肿瘤控制和生存率方面的结果优于不完全手术，与完全切除后的结果相当。常规RT的长期疗效已被多个大系列证实，据报道，10年和20年局部控制率分别为77-89%和54-79%[15、16、31、38、39、42、44、51、59]（表1）。

在手术后还是肿瘤复发时，是否应立即使用RT仍存在争议。一些儿科系列表明，在降低发病率和控制方面，术后立即给予RT优于复发时给予RT[15,38,44,60]。相反，成人颅咽管瘤患者在接受RT辅助治疗或进展期治疗时，肿瘤控制或生存率没有显著差异[7,36,39,42,59]。到目前为止，对于未完全切除的儿童肿瘤，建议术后早期放疗，而成人颅咽管瘤患者可辅助或在肿瘤复发时接受放疗。

颅咽管瘤的最佳剂量和分级尚未确定。不同的作者在成人和儿童颅咽管瘤患者中使用了50-60 Gy的不同剂量[7,13,15,19,31,32,36,39,42,44,47,51,59,60]。Regine等人[44]显示，54 Gy以下复发的风险为44%，高于54 Gy的风险为16%，但仅考虑了少数病例。Varlotto等人[59]在一系列的24名患者中指出，总剂量至少为60 Gy时，没有出现任何失败。Habrand等人[15]报告称≥55 Gy与剂量＜55 Gy相比，≥55 Gy与更好的肿瘤控制相关。然而，有几位作者报告，在1.7-1.8 Gy的分次剂量下，使用50-54 Gy的剂量，5年肿瘤控制率＞90%[7,31,32,36,42,51]，这表明这种剂量可以实现同样出色的局部控制，并可能降低晚期并发症的发生率。

普通放疗（即分次放疗）的长期毒性

颅咽管瘤患者的放射治疗与急性和晚期毒性的潜在风险相关，包括内分泌、视觉、下丘脑和认知后遗症。

据报道，10–15%的患者在放疗期间出现视力恶化或脑积水等急性并发症[43]。这通常是由于颅咽管瘤囊性部分增大所致，尽管其机制尚不清楚。颅咽管瘤囊性部分的积液通常通过适当的手术治疗得以解决，并不代表肿瘤进展，随着治疗的完成，预后与无囊性变的患者相似。

新的垂体功能缺损或部分垂体功能减退的恶化是最常见的放疗晚期并发症，在5-10年后发生在20-60%的放疗患者中[15,16,21,31,42,44,51]，在儿科系列中更高[15,16,31]，并且这一比例可能随着治疗时间的延长而增加。

据报道，导致视力缺陷的辐射诱发视神经病变的发病率为2–8%[7、13、15、19、31、32、36、39、42、44、47、51、59、60]。

视神经病变的风险与总剂量、每部分剂量以及视交叉的照射前损伤有关。在每日剂量为1.8 Gy、总剂量为50–55 Gy的情况下，所报告的视交叉损伤小于3%，而在55-60 Gy之间的剂量下，视交叉损伤显著增加[44,59]。

关于辐射对认知功能的影响存在着相当大的争论，尤其是在儿童中。虽然大剂量辐射被认为与导致神经认知障碍的发育问题有关[8,9,10,23]，但小剂量辐射对大脑的影响与成年人的认知下降没有明显的联系。大多数已发表的系列研究没有观察到成人和儿童患者在放疗后认知能力显著下降[38,39,42,44,51]；然而，由于仅在少数几个系列中进行了正式的神经心理学测试，因此无法对神经心理学结果作出明确结论[31,32]。其他潜在的晚期并发症，如放射性坏死、癫痫、CVA和第二肿瘤，鲜有报道。

新放射治疗技术

在过去的几十年中，新的技术已经发展成为高精度的焦点照射技术，以提供比常规放射治疗更为局部的照射，肿瘤和周围正常组织之间的剂量梯度更陡。保留正常组织的主要目的是减少放射治疗的长期毒性，并可能提高其有效性。新的放射治疗技术包括调强放射治疗（IMRT）、质子放射治疗和立体定向放射治疗。

立体定向技术（以伽玛刀为代表）

立体定向放射治疗可采用单剂量立体定向放射外科（SRS）或多剂量分割立体定向放射治疗（FSRT），使用多个钴-60γ放射源伽玛刀（GK）或改良直线加速器（LINAC）。在伽玛刀放射外科中，201个钴源排列在半球上，并通过准直器头盔聚焦在单个或多个固定点（等中心）上。CT定位和计算机三维（3D）规划用于确定最佳等中心数量和分布，这可以通过选择性遮挡准直器孔径来辅助。在放射外科期间，患者通常固定在固定框架内，定位精度＜1 mm（表2）。使用直线加速器可以获得类似的剂量分布多个非共面旋转弧或多个非共面固定梁。接受低分次放射治疗的患者被固定在一个可重新定位的框架内，剂量的传递方式与CRT相同[20,35,36]。使用直线加速器的技术进步表现为肿瘤定位（使用CT和MRI）、3D规划和治疗交付的改进。通过使用多叶准直器（MLC；适形放射治疗）并增加束数，使辐射束符合肿瘤的形状，从而实现更精确的照射。在不同的平面上，将光束数量增加到四到六个或更多，会导致接受高剂量辐射的正常大脑体积减小，目标和正常脑组织之间的剂量差增大。

8项已发表的研究报告了颅咽管瘤患者的放射外科数据，其中包括252名患者（表3）。经校正的中位随访57个月（16-192个月），报告的肿瘤控制率为69%[2,5,6,22,37,41,56,65]。肿瘤体积范围为1.7和13.5毫升（平均7.4毫升）。Kobayashi等人[22]在一项对98名接受放射外科治疗的患者的研究中，平均随访65个月，报告累计5年和10年生存率分别为94.1%和91%，无进展生存率分别为60.8%和53.8%。Chung等人[6]的中位随访时间为36个月，在31名接受GK 放射外科治疗的患者中，局部控制率为87%。在大多数已发表的系列中，中位局部控制率在60%到88%之间（表3）。考虑到所有已报道的研究，实体肿瘤的平均控制率为90%，囊性肿瘤为88%，混合肿瘤为60%，儿童和成人患者之间无差异。肿瘤控制的中位边缘剂量为12 Gy，而使用较低的辐射导致肿瘤控制不理想。Ufarsson等人[56]报告了接受边缘剂量小于6 Gy的颅咽管瘤的复发率为85%。

放射外科后的晚期毒性范围为0%-34%（表3）。Kobayashi等人[22]报告了91名接受放射外科治疗的患者中16.5%的神经和内分泌症状恶化。Ulfarsson等人[56]在21名接受GK 放射外科治疗的患者中，分别有38%和19%的患者出现了视觉和内分泌缺陷。相反，一些研究表明与放射外科相关的发病率不高[2,6,37,41,65]。

最近的三项研究报告了95例颅咽管瘤患者的低分次放射治疗数据[7,36,47]（表3）。皇家马斯登医院治疗的39例颅咽管瘤患者的5年肿瘤控制率和生存率分别为92%和100%。Combs等人[7]报告了40名接受低分次放射治疗治疗的患者的肿瘤控制效果相似，10年无进展生存率为100%。总之，经校正的中位随访67个月（范围36-98个月），低分次放射治疗后报告的肿瘤控制率为93%。接受低分次放射治疗治疗的患者的中位肿瘤体积为12 ml，大于放射外科研究中通常报告的中位肿瘤体积（表2）。在对照组和对照组方面没有统计差异儿童和成人患者之间的生存率。

据报道，低分次放射治疗后毒性降低[7,36,45,47]。垂体功能减退的发生率是低分次放射治疗的主要晚期效应，据报道有5-40%的患者发生垂体功能减退。视神经病变发生在不到3%的患者中，而在相对较短的随访期内，尚未报告CVA、第二肿瘤和神经认知功能障碍。然而，低分次放射治疗在减少长期治疗并发症方面的潜在益处，特别是在神经认知和下丘脑效应方面，需要对大量患者进行更长时间的随访。

尽管放射外科和低分次放射治疗都可以被认为是颅咽管瘤患者可行的治疗选择，但立体定向放射外科通常仅适用于选定的患者，主要是因为肿瘤靠近视交叉。对于与放射外科相关的单剂量，视神经耐受剂量估计为8–10 Gy[24,50,54]，在接受更高剂量的视神经结构治疗的患者中，辐射视神经病变的风险显著增加。Leber等人[24]报道了66例接受放射外科治疗的鞍旁肿瘤患者。31名接受剂量低于10 Gy的患者中无一人发生视神经病变；在22名患者中，26.7%的患者接受10-15 Gy的剂量，在13名患者中，78%的患者接受超过15 Gy的剂量。Stafford等人[50]报告了215例鞍区或鞍旁区良性肿瘤经放射外科治疗后的视神经病变发生率为2%。8-10 Gy剂量组的视神经病变发生率低于2%，超过12 Gy剂量组的视神经病变发生率为6.9%。因此，目前的做法旨在避免对视神经结构的辐照超过8–10 Gy的单次剂量。这意味着放射外科通常提供给小残留颅咽管瘤的患者，其大小＜3 cm，距离视神经结构3-5 mm。相比之下，适用于标准剂量分次放射治疗的颅咽管瘤的大小和位置没有限制，因为治疗在神经组织（包括视神经结构）的辐射耐受范围内进行。

最近，一种图像引导的机器人放射外科系统（Cyberknife）被用于执行无框架立体定向放射外科。患者的位置和运动由两台诊断X射线摄像机测量，并实时传送到机械臂，用于光束定位和患者运动跟踪。该系统实现了与传统基于帧的放射外科相同的定位精度。然而，Cyberknife系统的优点是患者固定在热塑性面罩中，并且它可以用于累及视神经结构且不适合放射外科的肿瘤患者的多段放射外科（低分割）。

Lee等人[26]报告了11例颅咽管瘤患者90%的肿瘤控制率和视觉功能保留率，其中大部分患者用CyberKnife 放射外科治疗，主要避开了视神经和视交叉。大多数患者在3-5次治疗内以20–25 Gy的剂量进行治疗。在任何一个疗程中，视器的剂量均＜5 Gy，接受50%剂量的视器体积＜0.5 ml。未报告任何视力恶化或垂体缺陷的病例。虽然这些结果是有希望的，但短期随访和少量患者不允许得出任何结论，即接受低分割方案治疗的患者发生视神经病变的风险较低。当分割被认为比放射外科更安全时，根据其已证明的有效性和安全性选择常规分割。

总之，与常规放射治疗相比，立体定向技术提供了更局部的放射治疗，报道的结果为其疗效和潜在的长期发病率降低提供了一些保证。然而，由于接受治疗的患者数量少，随访时间有限，文献报道的数据表明，立体定向放射外科后的肿瘤控制不如低分次放射治疗。前瞻性研究需要比较不同立体定向技术的长期疗效和毒性。

调强放射治疗

调强放射治疗（IMRT）是一种先进的三维适形放射治疗，有可能实现更高程度的靶向一致性，同时最大限度地减少对周围正常组织的辐射照射。对于具有复杂形状和凹面区域的目标体积和危险器官尤其如此。IMRT使用MLC创建的一系列多个子野，这些子野在计算机控制下移动，创建调制野。IMRT治疗计划使用逆向计划系统生成，该系统使用计算机优化技术从指定的剂量分布开始调节靶体积和敏感正常结构的强度。

调强放射治疗最近被用于治疗不同的脑肿瘤[40,52,57]，尤其是接近关键结构的形状不规则的大型肿瘤。颅咽管瘤的调强放射治疗可能会导致更为适形和安全的结果比CRT更好的覆盖范围，因此能够保护更多的正常大脑[30]。然而，文献中没有报道临床数据，并且目前还不可能得出结论，IMRT在肿瘤控制或毒性方面优于其他技术。

（图：山东大学第二医院 神经外科配置的 Leksell Gamma Knife Perfexion）