Lancet Oncol：关于肥胖肾透明细胞癌患者转录学特征的队列研究

大量的临床及流行病学研究表明，具有高体重指数（body mass index, BMI）的人患多种癌症的风险均增大，而肾透明细胞癌亦是其中之一。另一方面，患者在被诊断为癌症之后，如果同时存在肥胖或者超重，那么肥胖会导致癌症患者的不良预后，即肥胖肿瘤患者总体生存时间更短。但是这样的结论在肾癌中可能是相反的。

2016年的一项研究[ALBIGES L, HAKIMI AA, XIE W, et al. Body mass index and metastatic renal cell carcinoma: clinical and biological correlations. J Clin Oncol. 2016, 34(30):3655-3663.]，分析了包括癌症基因组项目（TCGA）以及国际转移性肾细胞癌的数据库联盟（IMDC）在内的4个医学数据库中的数据，分析体重与肾癌生存之间的联系。IMDC的数据共提供了1 975例接受靶向治疗的肾癌患者的信息，与低BMI的患者相比，高BMI患者的生存时间更长。低BMI患者的平均生存时间只有17.1个月，而高BMI患者平均生存时间则达到25.6个月。TCGA提供了324例肾癌患者的临床和基因组信息，而另一个数据库提供了146例肾癌患者的组织样本信息。但是TCGA的数据并没有得出两者预后有差异的线索，组织样本数据库显示出了一些基因表达的变化。研究者发现，高BMI患者与正常BMI患者相比，脂肪酸合成酶（FASN）的基因表达降低。FASN催化乙酰辅酶A和丙二酸单酰辅酶A合成脂肪酸，其在细胞脂肪合成（lipogenesis）的过程中发挥了重要的作用。该基因的过度表达已在多种肿瘤中被发现，它与包括肾癌在内的多种肿瘤的不良预后相关。基于这些发现，研究者推测，在肾癌患者中FASN表达降低，可能从分子层面上部分解释了超重或肥胖的肾癌患者的生存期比正常体重或体重过轻的患者长的原因。

最新的一项研究[SANCHEZ A, FURBERG H, KUO F, et al. Transcriptomic signatures related to the obesity paradox in patients with clear cell renal cell carcinoma: a cohort study[J]. Lancet Oncol, 2020, 21(2):283-293]进一步证实了肥胖与肾癌预后的关系。该研究评估了5组肾透明细胞癌患者的临床资料， 将COMPARZ三期临床研究、TCGA队列和MSK观察性免疫治疗队列的患者纳入到该研究中。研究评估了肥胖肾透明细胞癌患者（BMI≥30）和正常体重肾透明细胞癌患者（BMI=18.5~24.9）的总生存期；评估了肥胖肾透明细胞癌患者和正常体重肾透明细胞癌患者之间的转录组差异。而MSK瘤周脂肪组织队列中收集了非转移性透明细胞癌患者，对比了瘤周脂肪组织和肿瘤组织的转录组差异；进一步分析了COMPARZ三期临床研究、TCGA队列和MSK队列中肥胖肾透明细胞癌患者和正常体重肾透明细胞癌患者的基因表达差异。

研究发现，在TCGA队列中，在调整了病理分期或者等级后，肥胖肾癌患者总生存时间要比正常体重的患者更长（调整HR=0.41，95% CI：0.22~0.75）；在COMPARZ临床研究中，经过IMDC风险评分的矫正，肥胖的肾癌患者相对于正常体重的肾癌患者总生存期更长；在MSK免疫治疗队列中，BMI与死亡率的负相关关系（HR=0.54， 95% CI：0.31~0.95）在调整了IMDC风险评分后并不显著（调整HR=0.72， 95% CI：0.40~1.30）。肥胖患者表现出了比正常体重患者更高的血管生成评分，而免疫细胞浸润不受BMI影响。研究人员还发现，相对于正常体重的肾透明细胞癌患者，肥胖的患者瘤周脂肪尤其是肿瘤附近的瘤周脂肪组织炎症增加。最后，研究者指出，在肿瘤和瘤旁脂肪组织中发现了受BMI影响的肿瘤微环境因素，并可能导致肥胖肾透明细胞癌患者比正常体重患者更具有生存优势。

点评：该研究不仅从临床角度剖析了肥胖肾癌患者与正常体重肾癌患者的不同预后，更从转录组层面揭示了肥胖肾癌患者与正常体重肾癌患者的差异基因及相关分子，对于肾癌的预后判断以及新型分子标志物的开发均具有极其显著的意义。对此，Nature Review Urology杂志对该研究进行了专栏评述[STONE L. Improving understanding of the obesity paradox in ccRCC. Nat Rev Urol, 2020, 17(2):63.]。在该评述中，作者进一步凝练了肥胖肾癌患者与正常体重肾癌患者的差异基因及相关信号通路，其中，转化生长因子β(TGF-β)、缺氧、上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）以及血管生成等信号通路在肥胖肾癌患者中显著激活。这也从另一方面提示肾周脂肪组织与肿瘤周围脂肪组织微环境可能存在交叉对话（crosstalk），且这种交叉对话可能具有临床相关性，并且值得进一步的深入研究。