颅骨早闭：识别、临床特征及治疗

颅缝早闭如果不及时治疗，可能会导致严重的并发症，如发育迟缓、面部异常、感觉、呼吸和神经功能障碍、眼睛的异常及心理障碍。因此，早期诊断、专家的手术技术、术后护理和充分的随访对于治疗颅缝早闭至关重要。

在胚胎发育过程中，颅盖由间充质组织发育而来。一开始，它被排列成一个囊膜，围绕在发育的大脑周围。逐渐地，外间充质层的个体开始发生并以膜内成骨化的形式发生。这种膜内成骨的生长主要取决于大脑的生长的力的方向。在发育期间，大脑受到硬膜纤维的限制，而硬硬膜纤维与骨缝系统密切相关，并紧密相连。颅骨骨缝是在胚胎发育过程中在膜性骨附近形成的，后来成为颅骨生长的主要区域。

膜性成骨的过程：I.在骨缝边缘的骨化沉积；II.骨的表面附着和再吸收（重塑）III.由不断扩张的大脑引起的扩张式生长骨缝的融合主要由硬脑膜调节，它与颅盖骨的覆盖组织相互作用。它参与提供许多重要的生长调节因子，如细胞间信号（由成纤维细胞生长因子（FGF）介导的信号传导，转化生长因子β (TGF- β)）、机械信号和细胞，它们经过转化并迁移到骨缝。这种复杂的信号传递可被大量的基因突变所破坏，导致颅骨骨缝发育异常。这可能会导致一个或多个骨缝过早融合，这就被称为颅缝早闭。颅缝早闭是一种发育异常，是异常及非生理骨缝融合的结果。在新生儿中，颅盖骨的膜性骨被中间的骨缝分开。这种生理结构有利于婴儿的头颅更快速地通过产道，并允许露骨在大脑生长过程中的代偿性生长。当一个或多个骨缝过早闭合时，代偿性生长开始垂直于闭合骨缝，因为大脑仍然在生长，并向阻力较小的方向扩张。其结果是颅骨形状异常，在更严重的病例中，颅内压(ICP)也会升高，以及感觉、呼吸和神经功能障碍。颅缝早闭的患病率为新生儿的1:2100-2500。各种研究表明，颅缝早闭的累积患病率显著上升，且无明显原因。有两个因素可能都是这种疾病的诱因：一个环境因素（宫内胎儿头部限制，位置异常，羊水过少，产前接触致畸物，母亲吸烟，丙戊酸和苯妥英等抗癫痫药物）；一个基因因素（单基因突变、染色体异常和多基因背景）。所有颅缝早闭中遗传学诊断约占20%，并与许多并发症相关。遗传决定的颅缝早闭主要是常染色体显性遗传。然而，在大约50%的病例中，可能会发生新的突变。根据颅缝早闭的分类，各种类型颅缝早闭的发生率包括：矢状缝早闭（≈60%）、冠状缝早闭（≈25%）、额缝早闭（≈15%)和人字缝早闭（≈2%）。

颅缝早闭的分类

颅骨早闭可分为原发性和继发性。前者是颅骨间充质层骨化过程中主要缺陷的结果。后者更常见，是已知的具有血液学或代谢学背景的潜在性系统性疾病（佝偻病或甲状腺功能减退）的结果。它也会在新生儿的小头畸形中产生，由于脑生长发育障碍或儿童脑积水分流术后。此外，颅缝早闭可分为综合征型综合征（Apert、Cruzon克鲁宗或Pfeiffer法菲佛综合征）,非综合征型（约占80%的病例，颅缝早闭是一种孤立的缺陷）。单纯性颅缝早闭是一个术语，只有一个骨缝过早融合，而复杂的颅缝早闭被用来描述多颅缝的过早融合。

典型的颅缝早闭的诊断通常是通过临床表现。它通常在出生的第一年被诊断出来。临床评估的目的是为了确定：I.是否有颅缝早闭；II.是否有其他特征提示患儿患有相关的综合征；III.来评估是否需要紧急处理或择期处理。首先，我们要详细的记录病史。为了确定颅缝早闭的病因，病史的重点是询问是否有头部形状畸形的家族史、产前是否接触致畸药物（如丙戊酸）、胎儿是否在宫内发育受限（多胎妊娠、初产妇、体位异常、羊水过少）。该病史还包括可能的妊娠并发症，以及在出生时的实际情况。临床检查是寻找典型体征的重要组成部分，特别是可能的先天性异常（Pfeiffer syndrome中宽阔的拇指、 Apert syndrome中的并指）；面部可能出现的畸形特征（眼距过宽或过窄、中面部发育不全、耳朵的不对称性、位置、形状和大小）；看颅骨的形状；测量头围以及计算头侧指数（颅骨的最大宽度与最大长度之比）。还要记录每一个骨缝的隆起、头皮上曲张的血管以及囟门的大小、形状和张力。对于颅内压的评估，眼科检查是非常重要的。在颅内压升高的病例中，存在视乳头水肿。 当评估该疾病的功能结果时，最重要的临床信息包括：气道堵塞的可能性、喂养困难、眼睛保护和颅内压升高的迹象。虽然典型的颅缝早闭病例的诊断可以在临床评估后做出，但许多外科医生也倾向于在放射学上确诊，特别是在制定手术计划时。

影像学检查

头颅CT和颅骨三维重建被认为是诊断颅缝早闭的最完整和最准确的成像方法。用这种方法，可以检查所有骨缝的闭合情况。此外，CT扫描可以评估大脑可能存在的结构异常（脑室扩大、胼胝体发育不全、颅脑不对称性的检查）。由于有辐射风险，这种方法应慎重选择。

与CT相比，x平片在观察颅骨骨缝方面的准确性较低。然而，它对于评判婴儿颅缝早闭有较低的辐射风险，也是一种经济有效的方法。它的另一个好处是不需要全身麻醉。

磁共振成像(MRI)是一项评估大脑很好的技术，但与CT相比，它在颅骨骨缝的可视化方面不那么准确。磁共振只适用于CT显示有大脑异常的患者。MRI是一种结合超声检查的重要成像方式，特别是对于婴儿疑似颅内异常和颅缝早闭（综合征性颅缝早闭）相关并发症检查。近年来，一种新的梯度回波磁共振技术被提及，最大限度地减少了软组织的对比，并增强了骨-软组织的边界。因此，它可以显示正常的颅骨骨缝作为高强度信号，区别于颅骨的信号。

超声检查是一种快速、低成本、无辐射的方法，不需要镇静。它只适用于囟门存在的情况。在没有其他颅面畸形的情况下，标准的超声检查可能是诊断宫内简单、非综合征型颅缝早闭的可行方法。超声检查一个重要的优点就是每次都可以对颅骨骨缝进行观察和随访，以获得颅骨的测量及一条或多条骨缝闭合的最佳扫描时机。在经验丰富的医生中，超声检查可能会和CT一样可靠。在前三个月内的诊断是可能的。

基因检测

当怀疑患有综合征型的颅缝早闭时，通常会进行基因检测。根据一些数据，建议对FGFR3和FGFR2（成纤维细胞生长因子受体3和2）进行最小限度的基因检测是明智的。它提供给所有出现冠状缝早闭或多缝早闭的患者，因为这两种类型通常是由基因决定的。最常见的情况是，编码成纤维细胞生长因子受体的基因(FGFR2和FGFR3)和编码转录因子的基因(twiss和MSX2)的基因发生突变。在过去的几十年里，对与常见形式的颅缝早闭相关的分子和遗传途径有了重要的突破。迄今为止，57个基因的突变已被确定为可反复导致颅缝早闭。基因突变在在基因和转录因子中已被检测出，也是颅缝早闭形态发生的基础。除了FGFRs、twist和MSX2（肌肉段同源盒2），还包括BMP（骨形态发生蛋白）、TGF-beta2（转化生长因子2）、ERF(抑制性ETS转录fac ToR)、RUNX2、EFNB1、FAM20C和LMX1B。

各种类型颅缝早闭的典型特征

矢状缝早闭：男/女比例为3.5：1

冠状缝早闭：患侧：额骨扁平、眼眶较高（竖琴征）、下巴朝患侧

健侧：额骨前突、鼻子朝健侧 男/女比例为 2:1

人字缝早闭：健侧的额骨和枕骨较突出

患侧耳朵向下向后移位、乳突可向下移位 后面观：头颅呈梯形

对儿童发展的影响

颅骨早闭，特别是颅缝早闭综合征，往往是认知发展障碍的高风险因素。其原因是大脑生长受限，闭合骨缝处脑组织的过度生长和颅内压的增加导致脑组织继发性损伤。许多研究已经检查了颅缝早闭儿童的神经系统状况。最近，一项纵向研究启动，在儿童开始上学时进行测试。这项研究随访了182名患有单缝早闭儿童的神经心理发育情况，以及他们从儿童早期到学龄的控制情况。结果显示，平均而言，患有单缝早闭的儿童表现出轻微的认知缺陷和学术不足。发育的差距取决于颅缝早闭的亚型。与矢状缝早闭相比，额缝早闭、单侧冠状缝早闭和人字缝早闭的儿童表现出学习障碍可能性更高。智商和计算技能的变化是最大的。另一方面，言语和阅读没有显著的影响。58%的人没有发现学习困难。对儿童认知发展的理解有助于测定发育差距的潜在风险。通过及时的察觉和特定项目的辅助，认知和学术障碍可以被预防或至少被降低。

治疗和并发症

由于病因和临床特点的不同，颅缝早闭的治疗也各有千秋。大多数不复杂、非综合征型的颅缝早闭可以进行选择性治疗。另一方面，一些综合征型的病例需要紧急干预。在严重的病例中，最初关注的焦点是维持气道和营养支持、眼睛保护和颅内压升高的治疗。 在确定手术程度和手术方式中最重要的问题是患儿的年龄和表现。虽然颅缝早闭的治疗大多数是通过手术，但有些还是将保守治疗放在首位，特别是位置性斜头畸形和头颅整体外观不明显的单侧颅缝早闭。正常情况下，轻度位置性斜头畸形是不需要治疗，但矫形头盔对一些严重的头颅畸形的矫正是有帮助的。此外，微创手术入路，特别是内镜下早闭骨缝再造术，有时也可用于位置性头颅畸形的手术矫正。矫形头盔可单独用于小于6个月的患儿，或联合内镜下早闭骨缝再造术。 其主要目标是通过在颅骨内提供足够的空间来实现大脑的正常发育及一个可被接受的外观。最佳的手术时间仍是一个有争议的话题，如果没有颅内压升高的迹象，则考虑在6到12个月之间。此外，这个时间窗也是大脑和头颅生长最快的时期，因此是手术矫正头部形状和手术解除骨化的最佳时期。根据临床标准和手术能力，可考虑开放颅骨骨缝再造和重建或内镜手术。手术后，可能需要用矫正头盔额外辅助矫正头部，通常持续4到6个月。开放手术和内窥镜手术都各有优缺点。内镜手术干预更适合六个月大的患儿。在此期间，颅骨仍然足够柔韧，可以通过内窥镜进行操作。六个月后，由于骨骼较硬，开放手术是首选。内镜干预的优点是手术时间短，失血量少，术后恢复速度快。然而，内镜手术术后必须要使用矫形头盔辅助。而年龄大于6个月后，这种技术通常并不有效。年龄的上限为5-6个月大，此后必须进行开放式手术。开放手术更适合6个月以上的儿童及复杂或综合征型的颅缝早闭的儿童。它仍然更好的提供了广泛重塑颅盖骨和颅底的可能性。 手术治疗的并发症包括术后发热（最普遍）、感染（包括脑膜炎）、帽状腱膜下和皮下血肿、硬脑膜破裂、脑脊液漏、失血。需要再手术的患者中，可能会发生的一些并发症。一般来说，并发症取决于手术入路的不同类型。内镜手术下切除闭合的颅缝是手术中并发症最少的，即使它不能使颅骨完全的重塑。通常死亡率和发病率为0.1%，在严重失血的情况下可高达50%。 手术后，治疗并没有结束。有必要定期随访患者，观察头部的生长和头围的生长，观察颅内压升高的可能症状和其他潜在的并发症。只有通过定期随访，才可以及早的发现颅骨骨缝的再次融合，并为孩子提供二次手术，尽管这种情况很少发生。

结论

颅颌面早闭是一种罕见的颅颌面病理学疾病，在儿童生长过程中可导致各种并发症、畸形和神经损伤。早期识别和适当的治疗是至关重要的。手术治疗的目的是缓解脑组织受压，使头颅外观达到可接受的美容效果。