耳聋基因GJB2的c.109G＞A突变解读

一、概述

GJB2基因是中国最常见的致聋基因，18.35%的耳聋患者是该基因突变致的。GJB2明确的致病突变有100多种，其中最常见的为c.235delC和c.299delAT突变。

GJB2中c.109G＞A（p.V37I）突变比较特殊（图），无论在正常人还是耳聋患者中，检出率都比较高。解放军总医院聋病分子诊断中心数据显示，c.109G＞A突变在耳聋患者中的检出率为8.13%，正常人中的检出率也高达7.83%；南方人群中此突变的检出率可高达12%。在听力正常个体中，GJB2突变携带率为3.4%（不包含c.109G＞A突变），如果包括c.109G＞A突变，则携带率上升到11.23%。

c.109G＞A突变的致病性是有争议的，目前多数专家认为此突变仍为致病性突变，为常染色体隐性遗传突变，但其引起的听力表型差异较大：听力即可表现正常或下降；听力下降可出生时出现或迟发性，听力下降的表现有轻度、中度、重度或极重度。

二、c.109G＞A突变主要的几种形式的解读

（一）c.109G＞A杂合突变

因c.109G＞A为隐性遗传突变，单独的c.109G＞A杂合突变并不能导致耳聋。若耳聋患者仅检测为c.109G＞A杂合突变，可排除患者耳聋的病因为GJB2，应考虑其他耳聋基因或其他致病因素。

若正常人检测出c.109G＞A杂合突变，其突变来自父亲或母亲，该个体为GJB2突变携带者，但因与其相关的听力表型差异较大，其配偶是否行GJB2检测，在本诊断中心不做强烈建议，但要向携带者及其配偶详细介绍此突变的特点。

因为即便查出配偶携带GJB2杂合突变，因涉及c.109G＞A突变的听力损失表型变异度大（可以从正常到极重度耳聋），即便后代为复合杂合突变携带者也不能确定其是否表现为先天性耳聋及耳聋程度。

（二）c.109G＞A纯合突变

根据上海第九人民医院杨涛教授研究显示，携带c.109G＞A纯合突变的个体中86%表现为听力正常，14%个体出现听力异常，其中1%的耳聋患者表现为重度——极重度感音神经性耳聋；c.109G＞A纯合突变致聋患者中，8%表现为先天性耳聋，6%为迟发性耳聋。

1.耳聋患者检测出c.109G＞A纯合突变 ?考虑此纯合突变为患者致聋的病因，父母再生育时，后代有25%的几率仍携带c.109G＞A纯合突变，但是否为耳聋患者不能准确预测；此类家庭再生育时不建议行产前诊断，建议实施胚胎植入前诊断，需要注意的是：行胚胎植入前诊断前建议排除其他基因突变。

2.若正常个体检测出c.109G＞A纯合突变 ?建议行听力检查准确评估听力水平，并建议定期行听力监测。如爱人同时携带GJB2的单杂合突变（如c.235delC杂合突变），此对夫妇后代50%的概率为GJB2复合杂合突变个体（如c.109G＞A/c.235delC复合杂合突变），但因与c.109G＞A突变相关的听力表型差异较大，无法准确预测听力状况。

（三）c.109G＞A复合杂合突变

c.109G＞A复合杂合突变指的是同时携带c.109G＞A杂合突变和GJB2其他已知致病性突变，如c.109G＞A/c.235delC复合杂合突变、c.109G＞A/c.299delAT复合杂合突变。c.109G＞A复合杂合突变在不同个体引起的听力表型差异也较大。

根据本诊断中心的数据显示，c.109G＞A复合杂合突变的个体中有67%的耳聋患者表现为轻中度感音神经性耳聋；33%患者表现为重度-极重度感音神经性耳聋。

1.耳聋患者检测出GJB2 c.109G＞A复合杂合突变 ?考虑此复合杂合突变为患者致聋的病因；父母再生育时，后代有25%的几率仍为GJB2?c.109G＞A复合杂合突变个体，但是否肯定表现出耳聋症状？则不能准确预测；该类家庭再生育时，建议实施胚胎植入前诊断；同样，此类家庭行胚胎植入前诊断前，要排除其他基因突变。

2.正常个体检测出GJB2 c.109G＞A复合杂合突变（如c.109G＞A/c.235delC复合杂合突变） ?建议做听力检查，准确评估其听力，并定期行听力监测。如配偶同时为GJB2的单杂合突变携带者（如c.235delC杂合突变），则：

（1）此对夫妇后代25%的概率携带c.235delC纯合突变，原则上会导致听力异常。

（2）后代25%概率携带c.109G＞A/c.235delC复合杂合突变，无法准确预测听力状况。

（3）后代50%概率携带c.109G＞A杂合突变或c.235delC杂合突变，原则上不会导致听力问题。

因此，该基因组合的家庭可以行产前诊断，主要目的是排除后代为c.235delC纯合突变的情况，更建议该家庭行对胚胎植入前诊断；避免后代发生耳聋。

根据黄莎莎资料编辑