肾结石形成机制研究进展（综述）

Wang Z , Zhang Y , Zhang J , et al. Recent advances on the mechanisms of kidney stone formation (Review)[J]. International Journal of Molecular Medicine, 2021, 48(2).

(内部资料）

尿石病是医学已知的最古老的疾病之一；然而，结石形成和生长的机制，在很大程度上仍不清楚。在过去的几十年中，多种理论和治疗策略已被用于肾结石诊治领域。肾结石形成有五种完全不同的主要机制。尿过饱和度和结晶是肾内晶体沉淀的驱动力。兰德尔的斑块被认为是草酸钙结石形成的起源。性激素可能是肾结石发展的关键参与者，因此可能是抑制肾结石形成的新药的潜在靶标。微生物组，包括解脲酶细菌，纳米细菌和肠道微生物群，由于其代谢输出和其他作用，可能对泌尿系统结石的产生着重要的影响，可能是积极的民可能是是消极的。最后，免疫反应，特别是巨噬细胞分化，在肾草酸钙晶体形成中起着至关重要的作用。在本研究中，回顾了肾结石形成的这五个方面的当前知识。这些知识可用于探索新的研究机会，并提高泌尿科医生，肾脏科医生和初级保健对肾结石的开始和发展的理解。

关键词：肾结石， 尿石症， 机理， 纳米细菌， 微生物组

1. 引言

尿石病，也称为肾结石或尿石症，是医学上已知的最古老的疾病之一。据估计，1-15%的个体， 在其一生中的某个时候可能患有肾结石，据报道，肾结石的患病率和发病率在世界范围内正在增加（1，2）。最近的一项研究得出结论，中国成年人肾结石的患病率为5.8%（男性为6.5%，女性为5.1%），大约17名成年人中同，约有1人受此影响（3）。如果没有适当的治疗，肾结石可导致输尿管阻塞，频繁的尿路感染，呕吐或疼痛，最终导致肾脏的永久性功能损伤（4）。在过去几十年中，尿石症的全球患病率有所增加。尿石症通常是一种复发性和终身性疾病，5-10年内复发率为50%，20年内复发率为75%（5）。一些研究表明，由于多种环境因素，包括生活方式和饮食习惯的改变以及全球变暖，预计肾结石的发生率不断的增加（1，4，6）。然而，导致尿石症患病率上升和复发的确切因素尚未确定。由于肾结石病在工作年龄的成年人中患病率很高，对个人和社会有重大影响，并已成为一个公共卫生问题，特别是在气候炎热干燥地区的人群中（7，8）。

根据矿物学成分，肾结石主要有五种类型，包括草酸钙（CaOx;65.9%），碳酸磷灰石 （15.6%），尿酸盐（12.4%），鸟粪石[（磷酸镁铵）2.7%]，

磷酸氢钙

石（1.7%）（9，10）。肾结石大致可分为钙质（含钙）结石和非钙性结石。最常见的人肾结石类型是CaOx和磷酸钙（CaP），无论是单独还是组合，常见的是钙质和不透X线结石（9，11）。肾结石在称为 Randall 斑块（ RNPs ）的 CaP 基础处形成，其始于肾表面 Henle 环细肢的基底膜（12）。CaOx和尿酸盐结石在男性中表现出更高的发生率，而在女性中观察到的钙磷灰石和鸟粪石的百分比高于男性（10，13）。然而，性别差异在尿结石疾病病理生理机制中的作用尚不完全清楚。

无论类型如何，肾结石的形成都是一个复杂且多步骤的过程，包括尿液过饱和度，晶体成核，生长和聚集（11，14）。肾结石形成与全身性疾病有关，包括糖尿病（15），肥胖，心血管疾病，高血压和代谢综合征（16，17）。相反，肾结石患者[也称为肾结石形成者（KSF）]有发生高血压（18），慢性肾脏病（CKD）（19）和进展为终末期肾病（ESRD）（20，21）的风险。据报道，多种促进因子和抑制剂在肾结石形成中起关键作用。例如，高草酸尿，高尿酸尿症和磷酸尿症是与肾结石形成相关的常见促进因素（22，23）;α间抑制剂（IαI）是蛋白酶抑制剂家族的成员，已被证明可以在体外抑制CaOx结晶（24）。

虽然有关人类结石形成的细节的知识已经一定积累，但肾结石形成和生长机制远未得到澄清。本综述提供了肾结石形成机制的最新情况，以提高泌尿科医生、肾脏科医生和初级保健提供者对肾结石的认识。

2. 肾结石形成的理化机制

尿液过饱和及结晶化是肾内晶体沉淀的驱动力，主要由与肾功能损害相关的遗传或获得性疾病引起。此外，尿液过饱和度和结晶受尿液pH值和特定浓度物质过量的影响，包括CaOx，CaP，尿酸和尿酸盐，鸟粪石，氨基酸（胱氨酸），嘌呤（2，8-二羟基腺嘌呤和黄嘌呤）和药物（例如阿扎那韦，磺胺甲噁唑，阿莫西林，头孢曲松）（25，26).此外，晶体的形成和发育受到多种调节剂分子的影响，这些调节剂分子被称为受体，启动子和抑制剂。

结石形成的促进剂

据报道，许多受体或受体样特征在晶体 - 细胞相互作用中起关键作用，这被认为是肾脏中晶体保留的最重要过程（8，27）。最近，作者筛选了CaOx一水合物（COM）晶体细胞相互作用模型中的蛋白质改变，并在COM处理的HK-2细胞中鉴定出1，141种差异表达蛋白（DEPs）（28）。蛋白质和糖胺聚糖，如CD44，核仁素，透明质酸（HA），热休克蛋白90（HSP90）（29），膜联蛋白II（30）和骨桥蛋白（OPN）（28，31），已被报道作为结石形成调节剂（32）。几种结构和分子组分也在晶体附着物中起受体的作用，包括脂质双层的磷脂酰丝氨酸组分和蛋白质的酸性侧链（33）。钙、草酸盐、尿酸盐和磷酸根离子是晶体形成的主要促进剂，通过几种机制的活化，可以促进结石成分的结晶或其聚集。Ketha等人（34）证明，首次肾结石患者血清钙和1，25（OH）2D水平，比相应的健康个体血清钙水平升高，这表明结石形成是钙和维生素D调节改变的表现。较高的血清钙浓度在结石发生中起着启动子的作用，其通过不同的途径由钙传感受体（CaSR）直接调节（35）。同样，据报道，尿酸盐和磷酸根离子也促进异质成核，并增强晶体与上皮细胞的附着（36，37）。结石形成的另一个重要促进因素是尿液pH值（38）。低pH值的尿液可能导致CaOx结晶和晶体沉淀（39）。高碱性尿液,也可能促进CaOx晶体的沉淀和成核（40，41）。溶菌酶和乳铁蛋白是两种最新发现的蛋白质，通过加速晶体表面的层推进速率来促进COM生长（42）。

结石形成抑制剂

正常尿液中含有大量抑制竞争和合作的抑制剂，从而减少结晶并抑制晶体聚集和/或与肾小管上皮细胞的粘附 (43,44)。这些抑制剂可分为三组：阴离子、金属阳离子和大分子。柠檬酸盐等阴离子可以非常有效地抑制晶体生长，浓度高于 0.1 mM (45,46)。大多数肾结石患者,表现出柠檬酸盐排泄减少。碱补充剂广泛用于低柠檬酸尿症复发性肾结石患者,以恢复柠檬酸盐排泄 (47,48)。羟基柠檬酸盐是柠檬酸盐的结构类似物，据报道，它与钙形成复合物的能力相当，以抑制结晶 (49,50)。据报道，金属阳离子如镁可抑制晶体生长和聚集，这与酸性环境中的柠檬酸盐具有协同作用 (51-53)。大分子是晶体生长最有效的抑制剂。更具体地说，OPN、Tamm-Horsfall 蛋白 (THP)、尿凝血酶原片段 1 (UPTF-1)、肾钙素 (NC) 和血清 IαI 的一些亚基能够抑制晶体生长、聚集和/或与肾小管细胞的粘附(11,38,45)。然而，如上所述，过饱和和结晶抑制剂之间存在竞争，最终决定了肾结石患者和健康个体中结晶尿的模式 (54)。由于促进剂增加和抑制剂减少，已观察到晶体形成和肾结石发生（图 1）。

Figure 1肾结石形成的物理化学机制。抑制剂减少（左图）和促进剂增加（右图）在肾结石形成中起关键作用。

Physicochemical mechanisms of kidney stone formation. The reduced inhibitors (left panel) and increased promoters (right panel) are suggested to play critical roles in kidney stone formation.

3. 兰德尔斑块与草酸钙结石形成

RP 由 Alexander Randall 于 1937 年首次提出（55），是尖端的上皮下矿化组织区域，围绕着含有 CaP 的 Bellini 导管开口（56）。扫描电子显微镜（SEM）检查表明，RP由具有钙化壁的小管和被CaP塞阻塞的小管混合而成（57）。RP由CaP晶体与富含各种蛋白质和脂质的有机基质混合而成，包括膜结合囊泡或外泌体，胶原纤维以及细胞外基质的其他成分（58）。越来越多的研究表明，RP是肾结石的起源（57-60）。Winfree等研究（61）认为，肾结石是作为RP的过度生长而发展的，RP含有独特的有机成分（原纤维胶原蛋白），可以通过特定的自发荧光特征与结石过度生长区分开来。值得注意的是，以前使用鼠模式RP的研究表明，补充维生素D和钙可以显着加速RP的形成（60）。然而，RP形成的确切机制尚不清楚。

最近，研究表明，长非编码RNA（lcnRNA）H19和MALAT1介导了人肾间质成纤维细胞（hRIFs）的成骨分化，并参与了RP的形成（62-64）。lcnRNA H19已被证明在RP中显着上调，这可以通过激活Wnt / β-连环蛋白信号传导来促进hRIFs的成骨分化（63）。lcnRNA H19还可以作为CaOx肾钙质沉着症诱导的氧化应激和肾小管上皮细胞损伤过程中的促进剂，通过miR-216b的相互作用，并通过HMGB1 / TLR4 / NF-κB信号通路发挥其作用（64）。lcnRNA MALAT1可以作为竞争的内源性RNA（ceRNA）发挥作用，海绵miR-320a-5p，上调Runx2表达，从而促进hRIFs的成骨表型（62）。这些研究为RP介导的肾结石疾病的发病机制提供了新的见解，同时迫切需要进一步的研究来探索RP形成的机制，以及RP在结石形成背景下的其他作用。

4. 性激素在草酸钙肾结石中的作用

统计分析显示，男性的CaOx肾结石发病率高于女性，比例为2-3：1（4，65）;然而，确切的机制仍然不清楚。以前的研究表明，雄激素增加，雌激素减少尿草酸盐排泄，血浆草酸盐浓度和肾脏CaOx晶体沉积。此外，增强的雄激素信号传导，可能是性别与肾结石形成之间关联的原因（65-68）。雄激素受体（AR）信号传导能直接上调肝乙醇酸氧化酶（69）和肾上皮烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NAPDH），转录水平的亚基p22-PHOX，从而增加草酸盐的生物合成，最终导致肾结石的形成（70）。Peng等人（71）报道，睾酮通过HIF-1α / BNIP3途径诱导肾小管上皮细胞凋亡和坏死，有助于肾结石的发展。Changtong等人（72）揭示，睾酮可以通过增加表面α-烯醇化酶来增强COM晶体细胞粘附来促进肾结石疾病。Zhu等人（73）证明，AR可以通过减少集落刺激因子1（CSF-1）信号，通过miR-185-5p上调来抑制巨噬细胞的募集并抑制巨噬细胞的COM晶体吞噬能力。这些发现表明，雄激素受体信号传导可能是肾结石（图 2).

图 2性激素在草酸钙肾结石中的作用。AR信号传导可诱导TEC细胞凋亡和坏死及肾小管损伤，促进COM结晶和草酸盐生物合成;然而，巨噬细胞募集和晶体吞噬作用受到抑制。相反，ER信号传导可以减少ROS介导的肾小管损伤和COM结晶。COM，草酸钙一水合物;AR，雄激素受体;ER，雌激素受体;ROS，活性氧。

从理论上讲，AR可能是一个新的潜在靶点，可以评估用于抑制肾结石形成的新疗法。据报道，5α-还原酶抑制剂非那雄胺可消除睾酮对COM结晶的促进作用（74）。据报道，另一种新开发的AR降解增强剂二甲基姜黄素（ASC-J9）通过调节草酸盐生物合成和活性氧（ROS）诱导的大鼠模型中的肾小管上皮细胞损伤来抑制草酸盐晶体的形成（73）。相反，雌激素可以作为防止肾结石形成的保护因子。一项体外研究表明，雌激素导致[Madin darby犬肾（MDCK）]肾小管细胞的细胞蛋白质组发生变化，导致CaOx晶体受体表面表达（膜联蛋白A1和α-烯醇化酶）降低，细胞内ATP降低，细胞增殖和肾小管细胞组织愈合增强（75).有证据表明，雌激素受体β（ERβ）可以通过与NOX2 5′启动子（76）上的雌激素反应元件（EREs）的直接结合，通过转录抑制NADPH氧化酶亚基2（NOX2）来抑制草酸盐诱导的氧化应激，从而对肾脏CaOx晶体沉积发挥保护作用。

所有这些发现，可能部分解释了为什么男性的肾结石发病率高于女性。靶向 AR 可开发为 CaOx 晶体相关肾结石疾病的潜在治疗方法。然而，这些研究是在体外和体内进行的，仅使用细胞系或动物模型。需要进一步的验证和临床研究。非那雄胺和ASC-J9已被证明可以抑制许多AR介导的疾病，包括前列腺癌（77，78），肝癌以及脊柱和延髓肌萎缩神经元疾病（79）。然而，考虑到副作用，包括性功能障碍，在非那雄胺和ASC-J9在肾结石预防中的临床应用之前，还需要更多的未来研究（80）。

5. 微生物组在结石形成中的作用

新出现的证据表明，属于人类微生物组的微生物，包括肾脏和泌尿道的微生物，由于其代谢输出和其他贡献，可能对泌尿系统健康产生深远的影响，无论是积极的还是消极的（81）。

产生脲酶的细菌

产生脲酶的细菌，如奇异变形杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、尿普罗维登蒂亚、沙雷氏菌和摩根氏菌，总是与鸟粪石结石的形成和复发有关（82，83）。细菌脲酶降解尿素并促进氨和二氧化碳的形成，导致尿碱化和磷酸盐形成（图 3).

图 3产生脲酶的细菌在结石形成中的作用。产生脲酶的细菌分裂尿素，促进氨和二氧化碳的形成，导致肾小管损伤和尿液碱化，随后形成磷酸盐。

脲酶抑制剂已被提出并实施，用于预防和/或溶解尿素降解细菌感染患者的鸟粪石结石和结壳;然而，由于其无效性和毒性，它们的长期使用受到限制（84）。还描述了由非尿素酶产生细菌（包括大肠杆菌和肠球菌属）引起的二次感染结石（85，86）。然而，肾结石是形成并继发感染，还是由传播结石形成的感染病灶引起，在很大程度上尚不清楚。

纳米细菌

NB已从肾结石中分离出＞30年（87-89）;然而，所涉及的性质和机制仍然模糊不清。Ansari等人（90）证明，培养的NB的大小在60至160nm之间变化，并且它们可以感染磷灰石肾结石患者。Kajander等人（91）指出，NB可以通过自我增殖适应普通DMEM或RPMI-1640的生长。在Ciftioglu等人（92）的研究中，证明72个肾结石中有70个（97.2%）含有NB。NB的存在与结石类型无关，尽管基于磷灰石的肾结石具有最高的免疫阳性（91）。NB被认为在钙成核中起作用，因为它们可以在细胞壁中产生足够的磷灰石钙以启动病理性钙化和结石形成（93-95）。这一证据强烈支持NB是活生物体的观点。

然而，越来越多的研究表明，NB，也称为“钙化纳米颗粒（CNPs）“，“纳米细菌样颗粒“或“纳米生物“，仅仅是具有仿生功能的矿物蛋白纳米颗粒（88，89）。尽管这些纳米颗粒的定义和性质仍有争议（96），但它们在肾结石疾病中的作用已被广泛报道。CNPs已在RP中被发现，并且已被证明对体外3T6成纤维细胞和HK-2细胞具有细胞毒性（89），这有助于与肾结石形成相关的肾小管上皮细胞损伤。Hong等人（97）证明，CNP处理的HK-2细胞中的过氧化氢酶（CAT）和丙二醛（MDA）水平明显高于HK-2对照组，这表明CNP可能诱导脂质过氧化并导致HK-2细胞受损。Wu等人（89）证明，CNPs可能：通过JNK活化诱导ROS产生;降低线粒体膜电位，通过Bcl-2表达的下调和Bax表达的上调促进细胞凋亡;通过上调微管相关蛋白 1A/1B 轻链 3B （LC3-II） 和 Beclin-1 表达 （图 4).

图 4纳米细菌在结石形成中的作用。纳米细菌可能通过JNK/p-JNK信号传导诱导ROS产生，可能降低线粒体膜电位，并通过Bcl-2表达的下调和Bax表达的上调促进细胞凋亡。此外，纳米细菌可能通过LC3-II和Beclin-1表达的上调导致自噬。ROS，活性氧;LC3-II，微管相关蛋白1A/1B轻链3B。

根据文献中目前可用的发现，NB在肾脏中以高浓度定位于肾脏中，在尿液中排泄，从RP和大多数肾结石中分离出来，并通过有利于成核和晶体形成来发挥引发剂的作用。需要继续调查，以解决NB是活的还是非活的争议，以及NB诱导钙化和结石形成的机制。

肠道微生物群

据报道，肠道微生物组是最近广泛关注的领域，它在肾结石疾病的发病机制和预防中都发挥了作用（87，98-100）。草酸杆菌是研究最充分的革兰氏阴性厌氧菌，可降解肠道中的草酸盐，并具有预防CaOx肾结石形成的潜在益生菌特性。

在一项试点研究中，Stern等人（101）调查了与没有肾结石形成的患者相比，肾结石患者肠道微生物组的明显差异。他们的结果表明，拟杆菌属在肾结石组中的丰度高出3.4倍，而Prevotella属在非结石对照组中的丰度高出2.8倍。尿液分析显示，真杆菌属与草酸盐水平呈负相关，而Escherichia属与柠檬酸盐水平呈负相关趋势（101）。然而，先前存在的肠道微生物组生态失调在肾结石疾病中的潜在致病作用尚不清楚，尿草酸盐排泄与草酸盐降解细菌丰度的关联仍然有限（87，98，102，103）。

草酸盐的吸收和分泌途径，已在结肠的近端和远端段被鉴定出来，由指示净草酸盐水平的神经激素调节。因此，有人认为肠道显着参与草酸盐平衡和随后的草酸盐稳态（104-106）。肠道也是草酸盐降解细菌倾向于居住的地方，特别是草酸杆菌，它需要严格的厌氧环境才能生存。关于微生物组在预防肾结石中的作用的一个假设是，人类肠道和肠道中的特定功能性细菌，例如草酸盐降解细菌（如草酸降解细菌，双歧杆菌属卟啉单胞菌和牙杆菌属），它们使用草酸盐作为其碳能量源，并在草酸阴离子的存在下茁壮成长， 表现出肾脏中CaOx结晶的生长抑制（102，107，108) (图 5).

图 5草酸盐降解细菌在结石形成中的作用。草酸盐降解细菌使用草酸盐作为碳能量源，并在草酸阴离子的存在下茁壮成长，降低尿草酸盐水平并在肾脏中草酸钙结晶中表现出生长抑制。

草酸盐降解细菌的活性介导肠道中草酸盐的消除，并对血浆和尿液中草酸盐的稳态水平有显着影响（109）。这种活动与CaOx结石形成的发生有很强的相关性。

6. 对尿晶体的免疫反应

巨噬细胞积累和巨噬细胞相关炎症或抗炎是肾结石疾病中观察到的主要免疫反应改变，其已被广泛报道在肾脏CaOx晶体形成中起关键作用（110）。

首先，巨噬细胞可以通过CD44与OPN和纤连蛋白（FN）（111）的相互作用来促进COM晶体的发展，后者在晶体诱导的肾小管细胞中上调。其次，巨噬细胞已被证明通过引起肾间质炎症的经典分泌途径分泌各种介质（112，113），特别是巨噬细胞抑制蛋白-1，单核细胞化学引诱蛋白-1和白细胞介素-8（IL-8）（112）。因此，这些趋化因子增强各种免疫细胞的募集，包括单核细胞，巨噬细胞，嗜中性粒细胞，树突状细胞和T细胞进入炎症部位（114，115）。几项研究表明，COM暴露后的巨噬细胞来源的外泌体与肾结石发病机制有关（112，113，116）。COM处理的巨噬细胞外泌体中的一组蛋白质先前被鉴定为主要参与免疫过程的蛋白质，包括T细胞活化和稳态，Fcγ受体介导的吞噬作用，干扰素γ（IFN-γ）调节和细胞迁移（112）。此外，浸润的单核细胞可以分化为具有广泛临床表现，表现和组织学表型的不同巨噬细胞亚型（110，117），在肾结石发育中显示出保护性或致病活性（110）。

越来越多的证据表明，M1/M2-巨噬细胞分化在肾脏CaOx晶体形成中起重要作用（111，115，118-120）。然而，M1巨噬细胞介导的炎症是否会导致结石形成，从而引发结石促进剂并减少结石抑制剂仍然存在争议。Khan等人（58）证明M1巨噬细胞可引起急性组织损伤，这与晶体沉积和RP形成有关。相反，Taguchi等人（121）得出结论，肾功能不全与晶体沉积增加之间没有关联，基于他们的观察，在脂多糖（LPS）诱导的M1巨噬细胞介导的急性肾损伤中未观察到尿变量的变化。M2抗炎巨噬细胞可以通过Clathrin依赖性机制吞噬和降解CaOx肾结石碎片（110，113，115，120，121) (图 6).

图 6对尿晶体的免疫反应。巨噬细胞积累和巨噬细胞相关的炎症或抗炎是由于肾结石形成而观察到的主要免疫反应改变。M1巨噬细胞是CaOx结石形成的重要影响因素，而M2巨噬细胞可以通过晶体吞噬作用防止CaOx炎症损伤。CaOx，草酸钙。

鉴于免疫反应在CaOx晶体形成和发育中的关键作用，已经提出了免疫治疗方法，通过调节免疫反应来防止某些个体的结石复发，以降解CaOx晶体，从而防止结石发育（122）。然而，迫切需要对肾结石疾病的免疫治疗靶点进行调查。

7. 结论和未来展望

在本综述文章中，通过复习免疫反应、微生物组和性激素在结石形成和发展中的作用，回顾了对肾结石疾病相关代谢危险因素、受体、启动子和抑制剂的新见解，总结了有助于结石形成的机制的新兴概念。肾结石病的病理生理学不能仅通过结晶过程完全解释。然而，由于目前研究的局限性，肾结石形成仍有一些研究领域仍然知之甚少，因此本文未讨论。未来的综合研究必须进一步阐明肾结石形成中微生物组和免疫反应的机制，以开发新的预防和治疗方法。

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