神经内分泌肿瘤如何规范化个体化治疗？

神经内分泌细胞遍布全身各处，因此神经内分泌肿瘤可以发生在体内任何部位，但最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统神经内分泌肿瘤，约占所有神经内分泌肿瘤的2/3左右。欧美人群的神经内分泌肿瘤的发病率大在2.5～5人/10万人，在过去30年内发病率增加了5倍，相比其他肿瘤，神经内分泌瘤的发病率的增加更加迅速。按照原发器官的不同，NET可分为胰腺NET和非胰腺NET，由于肿瘤来源广泛和分化程度各异，临床表现多样，这类疾病也往往被视为“疑难杂症”。

本期邀请陈小兵教授解读神经内分泌瘤精准化个体化精准化规范化治疗。

NET治疗总篇

NET治疗手段包括:手术(包括外科手术和内镜下手术)、放射介入治疗(射频消融、TAE、放射性粒子植入等)、放疗(外照射)、肽受体介导的放射性核素治疗 (PRRT)、药物治疗(化学、生物、分子靶向等),这些手段几乎涵盖了现今肿瘤所有的治疗手段,如何进行排兵布阵,这是临床需解决的问题。NET总体的治疗原则主要包括,其一,对于局限性肿瘤,应选择根治性手术(包括内镜下手术);其二,对于进展期肿瘤,可选择姑息性减瘤术;其三,对于只有肝脏转移的患者,可选择针对肝脏转移灶的局部治疗,甚至肝移植:其四,针对脑转移和骨转移,部分可以采用外照射放疗;其五,对于转移性NET也可以应用核素标记的SSA类似物进行PRRT治疗。

NET目前主要的治疗药物分为:控制激素相关症状的药物、控制肿瘤生长的药物,其一,控制激素相关症状的药物:在NET的患者群体中,大约有20%的患者体内会分泌各种激素,因此,对于此类患者首先需要进行激素相关症状的控制,否则患者在进行抗肿瘤增殖治疗之前,可能就会因这些激素的亢进分泌导致严重临床症状,甚至死亡,控制激素相关症状的药物,主要包括:生长抑素类似物性激素或激素相关综合征阻断剂[质子泵抑制剂(胃泌素瘤之卓-艾综综合征)肾上腺阻断剂(美替拉酮、米非司酮、米托坦,主要应用于ACTH瘤导致的库欣综合征)、二氮嗪(抑制胰岛素合成释放,主要用于胰岛瘤)、特罗司他乙酯(针对难治性类癌综合征,抑制5-羟色胺合成)]。其二,控制肿瘤生长的药物:主要包括生长抑素类似物和靶向药物 [motor受体抑制剂(依维莫司)、抗血管生成靶向药物(主要为TKI类)、细胞毒化疗药物(顺铂、依托泊苷、链脉霉素、5-FU、替莫胺等)。生长抑素类似物在NET的治疗中是一个具有基础地位的药物,既具备抗分泌的作用,又有抗增殖的作用。对于如此之多的NET治疗药物,在进行药物选择时,应该在进行个体化的选择,考虑的主要因素主要包括:肿瘤部位、功能性vs非功能性、肿瘤分期长抑素受体(STR)表达(影像学和功能影像学提供相关信息)、药物毒性谱与患者基础疾病、有无预测疗效的生物标志物、药物可获得性以及医保是否支付等。

本期陈小兵教授重点解读下目前NET分子靶向治疗和免疫治疗方面。

NET分子靶向治疗篇

分子靶向治疗致力于在控制NET细胞生长和血管生成的重要信号通路中寻找治疗靶点,最受关注的是motor受体信号通路和VEGF/PDGF受体信号通路,针对此两条信号通路的代表性靶向药物包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(motor)抑制剂依维莫司和多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼。其中,舒尼替尼和同是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂的索凡替尼在net m期临床研究中显示,中位PES分别为11.4个月和10.9个月,客观缓解率(ORR)分别达到了9.3%和19%，相对而言，索凡替尼数据更优，索凡上市，也为NET病人提供一个更优的治疗方案，弥补NET临床治疗方案的匮乏。值得注意的是由于胰腺NET比非胰腺NET的血供丰富,因此,索凡替尼在胰腺NET中意的是由于胰腺NET比非胰腺NET的血供丰富,因此,索凡替尼在胰腺NET中所取得的中位PFS和客观有效率均高于非胰腺的NET。这也提示我们可能通过对NET 血供的评估(CT或者其他能够反映肿瘤血供的功能影像标记物)来预测抗血管生成药物疗效并选择可能获益的患者。因此，对于依维莫司,适用于分化良好的晚期GEP-NET (G1/G2)、肺NET,;舒尼替尼主要用于晚期胰腺NET (G1/G2);索凡替尼,适用于胰腺及非胰腺晚期分化好的G1/G2 NET患者。

NET免疫治疗篇

关于免疫治疗由于神经内分泌肿瘤总体而言属于“免疫冷肿瘤”,初步结果显示抗PD-1抗体单药治疗GBP-NET和NEC的抗肿瘤活性有限,2021版NCCN指南仅推荐帕博利珠单抗可以在错配修复缺乏(dMMR)、高微卫星不稳定 (MSI-H)或晚期高肿瘤突变负荷(TMB-H)的肿瘤(生物学行为差的G3 NET或者NEC)在前序治疗进展并没有满意的替代治疗的患者中使用。目前正在进行多项临床试验,研究免疫检查点抑制剂联合化疗、靶向治疗、放疗和PRRT的抗肿瘤疗效,2020版NCCN指南推荐肺外分化差NEC,化疗进展后可尝试NivotIpi双免联合治疗(基于DART wog 16090研究),此外,免疫治疗中有效的预测生物标志物还需要进一步的探索。

总之，晚期NET治疗，指南共识是规范治疗的基础，对指南共识的解读和灵活使用更需要需要个体化精准化规划化。相信不久的未来，我们有更多的药物和治疗方案，为神经内分泌瘤患者带来信心和希望。