2021年 胶质瘤研究进展

胶质瘤病理学进展

世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类是神经肿瘤临床诊断和治疗的重要依据，经过四十余年发展，逐步由以组织学为基础的分类系统更新到2021年的（WHO CNS5）新分类，提出由组织学、生物学和分子特征共同定义肿瘤类型，突出分子病理的作用。

WHO CNS5的主要变化包括

1）由于成人和儿童胶质瘤的分子特性和临床转归差异大，将儿童型弥漫性胶质瘤独立出来。但儿童型有可能发生于成人，譬如发生于青年的IDH野生型星形细胞瘤要警惕儿童型胶质瘤的可能。

2）成人型弥漫性胶质瘤分类化繁为简，提出仅分3类： [即胶质母细胞瘤（GBM），IDH野生型；星形细胞瘤，IDH突变型和少突胶质细胞瘤，IDH突变型伴1p/19q联合缺失]。

3）儿童型弥漫性胶质瘤分低级别和高级别胶质瘤，需要整合分子特征综合诊断，胶质母细胞瘤这一术语已不在儿童型中使用。儿童高级别胶质瘤包括: 弥漫性中线胶质瘤，H3 K27变异型;弥漫性半球胶质瘤，H3G34突变型;弥漫性高级别胶质瘤，H3野生和IDH野生型;以及婴儿型半球胶质瘤4种类型。儿童低级别弥漫性胶质瘤包括MAPK通路变异型、MYB/MYBL1变异型、血管中心型和青年人多形性低级别神经上皮肿瘤4种类型。此外，局限生长的星形细胞瘤如毛细胞型星形细胞瘤、多形性黄色瘤型星形细胞瘤等也常有MAPK通路基因的改变，包括NF1突变、BRAF突变或融合、FGFR1突变或融合。

4）鉴于不同类型神经肿瘤即使WHO分级相同，生物学行为和临床过程可有很大的不同，新版分类采用肿瘤类型内分级，反映肿瘤类型内的生物学相似性和自然病程，不同类型CNS肿瘤的分级无需统一标准。

此外，肿瘤分级也要考虑分子特征，如IDH突变型星形细胞瘤出现CNKN2A/B纯化性缺失即可定为WHO4级。

抗肿瘤治疗进展

目前恶性胶质瘤的一线治疗方案仍主要是替莫唑胺（TMZ）化疗，精准有效的靶向治疗进展缓慢。间变性星形细胞瘤（WHO 3级）的化疗在国内经常参考GBM给予同步及辅助的TMZ方案，但一项大型多中心临床III期的CATNON研究结果发现TMZ的辅助治疗能显著改善患者生存，但放疗同步联合TMZ并无更多的生存获益[2]，这个结果与临床决策息息相关。

DB102是全球首款小分子丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，作用于PI3K/AKT等关键肿瘤靶点上，发挥直接抗肿瘤和抑制新生血管的作用。在弥漫性大B细胞淋巴瘤的研究中发现DGM1表达阳性的患者对DB102治疗敏感，在回顾性分析中同样观察到DB102能显著改善DGM1阳性GBM患者的生存。因此获得广泛的关注，并进入美国FDA的快速审批通道，目前正在进行全球III期试验。

儿童型胶质瘤常见MAPK通路基因改变，一项多中心II期临床试验评估曲美替尼（Trametinib）在MAPK/ERK通路激活的进展或难治性儿童和青年胶质瘤中（＜25岁）的疗效，计划募集NF1突变、BRAF融合以及其他类型MAPK通路基因改变的患者共150例，中期结果显示客观缓解率达50%，且通常为快速缓解。

在另一项曲美替尼联合达拉非尼（Dabrafenib，一种BRAF抑制剂）治疗BRAFV600E突变的成人复发性胶质瘤的ROAR研究中，联合疗法展示出有意义的临床效果，已入组的45例高级别胶质瘤患者的客观缓解率为33%，13例低级别胶质瘤客观缓解率为69%。

H3 K27M突变的弥漫中线胶质瘤也好发于儿童和青少年，目前缺乏有效治疗方法，预后极差。ONC201是针对H3 K27M突变的第一种口服靶向药，一项ONC201单药治疗伴H3 K27M突变的复发性弥漫中线胶质瘤的临床试验纳入50名患者，客观缓解率为30%，中位生存13.7月，为这些难治性疾病带来一丝希望。

肿瘤治疗电场（TTF）是胶质瘤治疗的一个新武器，逐渐为人所熟悉。根据EF-14试验结果，TTF的常规用法是手术、放疗后的辅助化疗阶段，但在放疗阶段提前使用TTF能否进一步提高疗效是一个广泛感兴趣的方向，目前有多个临床试验正积极探索此问题，包括PriCoTTF和TRIDENT等试验。TTF治疗抵抗也是一个研究热点，实验研究发现TTF治疗后胶质瘤细胞敏感性下降，并出现PI3K/AKT/mTOR信号通道的上调，而联用TTF和PI3K抑制剂能扭转胶质瘤对TTF的治疗抵抗。

胶质瘤的高度异质性和治疗抵抗是新型细胞毒性药物和靶向药物开发困难的重要原因，而免疫疗法通过过继免疫细胞或者调节微环境调动自身免疫系统攻击肿瘤细胞或许是另一个有望攻克胶质瘤的方向。

PD-1单抗在肺癌、肝癌等实体瘤中获得的突破是有目共睹的，但从已完成的几个III期临床试验结果（CheckMate-143、CheckMate-498、CheckMate-548）看来，PD-1单抗单药或联合贝伐单抗并不能有效提高新诊断或复发性胶质母细胞瘤患者的生存。PD-L1单抗的效果同样不理想，Weathers等开展的一项单臂I/II期临床试验结果发现标准方案联合阿替丽珠单抗（Atezolizumab）治疗新诊断GBM的有效性与历史数据比较无明显改善。PD-1/PD-L1治疗失败的原因与胶质瘤T细胞浸润少以及复杂的免疫抑制环境有关。

巨噬细胞是胶质瘤抑制性免疫微环境形成的一个重要因素，VT1021可靶向巨噬细胞表面CD36和CD47受体，并阻断“don’t eat me”信号，激活M1型巨噬细胞和细胞毒性T细胞。一项I/II期临床试验纳入32名复发性GBM患者，VT1021治疗的总疾病控制率为50%，显示出较好的疗效，而且CD36/CD47双高表达的患者效果更好。

溶瘤病毒是通过基因工程改造的具有自我复制和肿瘤杀伤能力的病毒，既可以特异性感染和破坏肿瘤细胞，同时能激发和协同增强抗肿瘤的免疫效应。CAN-3110是一种新型的表达ICP-34.5的HSV溶瘤病毒，复制能力比常用的ICP-34.5删除病毒显著提高，在一项I期临床试验中治疗复发性高级别胶质瘤后能观察到持久的HSV抗原及炎症浸润，受试者的中位生存达11.7月。溶瘤病毒（DNX-2401或PVSRIPO）联合PD-1单抗治疗复发性GBM的临床试验也在进行，II期试验结果显示中位OS约12月，结果令人鼓舞，并进入全球III期临床试验阶段。

此外，有报道发现局部治疗（包括立体定向放射外科SRS、电场治疗TTF、激光热疗LITT等）能调节局部炎症，增强免疫疗法效果，目前也有多个相关试验在探索局部治疗和PD-1单抗等免疫疗法的联用。

分子病理的发展是近年来胶质瘤领域的重要进展，加深了学界对胶质瘤发生的认识，也为开发精准有效的治疗奠定基础。但胶质瘤的治疗目前仍充满挑战，如何克服肿瘤的异质性和免疫抑制状态、寻找安全有效的靶点和标志物、以及优化临床试验设计等需要进行更多的探索。期待胶质瘤治疗早日取得突破！