反复流产与易栓症

反复流产是妊娠期育龄女性常见的并发症之一，发生率为1%～5%，尽管进行了多年的研究，但仍有高达近50%的病例无法确定病因。反复流产是高凝状态下可预见的并发症，遗传性和获得性血栓前状态已被认为是反复流产发病机制中的高凝因素，一般人群中血栓前状态的总患病率为3%～8%，而在1项对反复流产女性的研究中，在排除其他病因后，血栓前状态的患病率达到78%。

一易栓症概述

易栓症是指血液中抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，血液成分发生某些病理变化，使得血液呈高凝状态，从而易于形成血栓的一种病理状态，或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向，分为遗传性易栓症与获得性易栓症。

遗传性易栓症涉及凝血因子V Leiden突变、蛋白S缺陷等多种抗凝因子缺陷；获得性易栓症最常见的病因是由抗磷脂抗体(aPL)阳性引起的抗磷脂综合征（APS）。

遗传性易栓症是一类可增加血栓栓塞性疾病风险的遗传性疾病。妊娠期间，几种凝血因子发生改变，导致高凝状态，从而导致血栓形成的风险增加。

二遗传性易栓症的病因及发病率

1、凝血因子V Leiden (Factor V Leiden, FVL)突变和凝血酶原基因突变(prothrombin gene mutation, PGM)，共占50%~60%。

2、蛋白S缺陷、蛋白C缺陷和抗凝血酶(antithrombin, AT)缺陷占据了其余病例中的绝大部分。

3、亚甲基四氢叶酸还原酶(methylene tetrahydrofolatereductase,MTHFR) 多态性(C677T，1298C)的纯合性是血浆同型半胱氨酸水平轻度升高的一种相对常见的病因，但这些突变似乎并不会增加妊娠或非妊娠妇女的VTE风险。

发现蛋白C（PC）、蛋白S（PS）和抗凝血酶缺陷的总发生率分别为1.15％、1.49％和2.29％；而在西方健康人群中，凝血因子V Leiden突变、凝血酶原G20210A突变患病率最高，ATⅢ、PC和PS缺陷的患病率相对较低。

（1）抗凝血酶缺乏：抗凝血酶是一种生理抗凝剂,其主要是由肝脏合成,但是与蛋白C和蛋白S不同的是,抗凝血酶属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族中的一员,抗凝血酶基因(SERPINCI)位于染色体1q23.1~23.9,只有13.5kb大小，其中含有6个内含子和7个外显子。遗传性抗凝血酶缺陷症是一种常染色体显性遗传病，主要是由基因突变所引起,临床上将遗传性抗凝血酶缺陷症分成了Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型遗传性抗凝血酶缺陷症指的是由抗凝血酶蛋白合成减少所致,患者主要表现为抗凝血酶抗原含量及活性均明显降低；Ⅱ型遗传性抗凝血酶缺陷症指的是由抗凝血酶的结构发生了异常所导致,患者主要表现为机体内抗凝血酶抗原活性降低,但是抗凝血酶抗原含量在正常的范围内。有数据显示,遗传性抗凝血酶缺陷症在正常人群中的发病率为0.02~0.2%之间，但是在有栓塞疾病史的人群中其发病率高达1%~2%。一般情况下，由遗传性抗凝血酶缺陷症引起的栓塞比蛋白S缺乏症、蛋白C缺乏症所引起的栓塞更加严重。目前,国内外关于抗凝血酶基因突变的报道在逐年增多，有研究发现,一般人群中发生抗凝血酶缺陷的几率为0.18%,而静脉血栓栓塞患者的发生几率为1.1%，静脉血栓栓塞的相对风险为5.0。

（2）蛋白S缺陷：蛋白S是一种天然抗凝剂，是由人体肝脏所合成的一种依赖维生素K因子，是蛋白C的维生素K依赖性辅因子，蛋白S缺乏症早在30多年前就有人报道过，根据机体血浆中总蛋白S的活性、抗原含量、游离蛋白S的活性以及抗原含量的水平将其分成了几种不同的类型，即Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型,Ⅰ型蛋白S缺乏症指的是机体血浆中的总蛋白S及游离蛋白S的抗原量以及活性均明显降低的病症；Ⅱ型蛋白S缺乏症指的是机体血浆中的总蛋白S及游离蛋白S的活性均明显降低,但是抗原量均在正常的范围内的一种病症；Ⅲ型蛋白S缺乏症指的是机体血浆中的游离蛋白S的活及抗原量均明显降低,但是总蛋白S的抗原量在正常的范围内的一种病症。临床上比较常见的蛋白S缺乏症为Ⅰ型和Ⅱ型,其占蛋白S缺乏症总数的95% 左右。妊娠是生理性高凝状态，而天然抗凝系统的降低表现为蛋白S、游离蛋白S含量降低和对活性蛋白C的抵抗力增强。随着孕周的增加，蛋白S和游离蛋白S水平均下降。有研究显示蛋白S的活性从孕早期到孕中期有所下降，在孕晚期下降至最低。当蛋白S的水平在妊娠中期低于30%并且在妊娠晚期低于24%时，诊断为蛋白S缺乏。

（3）蛋白C缺乏：蛋白C属于丝氨酸蛋白酶家族中的一种维生素K依赖性糖蛋白,其主要由肝脏合成，蛋白C缺乏症是一种常染色体显性遗传病，其与静脉血栓栓塞(VTE)的发生有着极其密切的关系。在大多患者的机体内，蛋白C的缺乏是由于杂合子的突变所造成的,有数据显示,我国遗传性易栓症的家族中有6%的家族出现了蛋白C的杂合子突变,其中有3%的患者出现了首次深静脉血栓的形成,健康个体的占比只有0.2%~0.3%。临床上将蛋白C的缺乏分成Ⅰ型和Ⅱ型,Ⅰ型蛋白C缺乏症指的是蛋白C的活性以及抗原量均明显降低,其占蛋白C缺乏症总数的75%以上；Ⅱ型蛋白C缺乏症指的是蛋白C的活性降低, 但是抗原量处在正常的状态,占蛋白C缺乏症总数的24%左右,蛋白C缺陷症的杂合子突变在中国人群中的发生率只有0．29%。目前,临床上检出的蛋白S缺乏症比蛋白C缺乏症更加普遍。

（4）亚甲基四氢叶酸还原酶(methylene tetrahydrofolatereductase,MTHFR)多态性(C677T，1298C)的纯合性是血浆同型半胱氨酸水平轻度升高的一种相对常见的病因，高同型半胱氨酸血症会增加血栓类疾病的风险, 主要是心脑血管疾病。早期研究显示高同型半胱氨酸血症及ＭＴＨＦＲ基因多态性可能与ＲＰＬ、子痫前期、胎盘早剥、胎儿生长 发育受限等有关。但这些突变并不会增加妊娠或非妊娠妇女的VTE风险。

三妊娠期易栓症的发机病制

凝血-纤溶平衡异常，使凝血功能相对增强，引起子宫螺旋动脉、绒毛血管或胎盘小血栓形成，导致胎盘灌注不良，最终引起胚胎或胎儿死亡。

妊娠期高凝状态：妊娠期凝血因子增加，凝血酶原时间及凝血激酶时间均缩短；与此同时纤维蛋白溶解酶原增加，纤维溶解活性降低。妊娠期静脉回流障碍，血流淤滞，引起血管内皮细胞受损、血管壁发生改变，易导致血栓形成。孕酮的作用使静脉平滑肌松弛，血流缓慢，增加了血栓形成的可能。遗传性易栓症增加VTE的风险，母体血栓风险增加，导致低流速母体-胎盘交界处血栓形成，进而造成胎盘介导的并发症；引起自然流产、胎儿丢失、子痫前期、胎儿生长障碍及胎盘早剥等。