《罕见病Castleman诊治与日常护理的那些事儿！》余莉大夫公益直播回顾（上）

Castleman病（Castleman’s disease，简称：CD），是一种罕见的淋巴增生性疾病。由于发病率低，诊断困难，缺乏有效治疗手段，预后不佳，2018年，Castleman病被纳入我国《第一批罕见病目录》。

2022年2月28日上午，卡斯特曼之家携手好大夫平台举办第四场Castleman病（CD）患者教育主题公益活动--卡斯特曼大讲堂之《罕见病Castleman诊治与日常护理的那些事儿！》

主讲人介绍：

（直播回顾视频内容，请见好大夫健康号：Castleman病）

本次直播中，专家对患者提出的问题作出一一解答，以下为直播部分文字片段。

一、Castleman病的病因和发病机制

Castleman病确切病因和发病机制尚未完全明确，目前认为细胞因子IL-6与该病关系最为密切。虽然细胞因子IL-6被认为与发病最密切，但是CD整体异质性很大，每一种分类的具体机制都需单独讨论。

1.1 UCD病因与发病机制

研究认为UCD是一种来源于淋巴结间质细胞的单克隆增殖性疾病，有学者在非造血基质细胞中发现了PDGFRβ的重现性，基因突变也提示其可能来源于间质细胞或滤泡树突状细胞。

1.2 MCD的病因与发病机制

研究认为MCD要分为HHV-8相关性MCD和iMCD区别来看。

● HHV-8相关性MCD病因与发病机制

此型的发病被认为与是否感染HHV-8病毒有关。HHV-8病毒又称卡波西肉瘤（KS）相关疱疹病毒（KSHV），是HHV-8相关性MCD的直接病因，最常见于HIV或其他原因导致的免疫缺陷患者，其机体环境使 HHV-8能够逃避宿主免疫。结合目前研究，其可能机制是病毒编码 IL-6类似物（vIL-6）刺激B细胞增殖，促进患者自身 IL-6（hIL-6）的过度分泌和激活核因子κB（NFκB）的活性增高，从而诱导内皮细胞和炎性细胞分泌 hIL-6 形成正反馈循环。值得一提的是我国 HHV-8感染率较低，不足全世界感染HHV-8的9%，国内尚无流行病学证据支持 HHV-8与CD 的相关性。

● iMCD相关性MCD病因与发病机制

iMCD是一种排他性诊断，与HHV-8、HIV感染无关，占我国CD患者的绝大部分。Castleman病国际工作组（CDCN）对 344 例 iMCD患者进行分层和评估后提出了4种病因学假说：

○ 自身免疫性疾病；

○ 自身炎症性疾病；

○ 恶性肿瘤；

○ 感染性疾病

● 特殊类型及其诱因

● TAFRO综合征是iMCD的独特亚型，与细胞因子风暴相关，患者多合并免疫功能异常，感染可能是其诱因。TAFRO综合征是一种明显的炎症综合征，病情较重，具有血小板减少、重度水肿、发热、骨髓纤维化、器官肿大特征，但丙种球蛋白水平正常。

1.3 Castleman病与遗传

目前已有多项研究针对CD的遗传多样性做过调查研究，但因该罕见病发病率低，且CD的异质性大，故多为小样本研究；2021年10月由Million Dollar Bike Ride Grant Orphan Disease and Castleman Disease Collaborative Network Grant Program基金赞助的一篇综述结果整体对CD的遗传多样性做出总结。

● 目前应该还未开展GWAS研究（Genome-Wide Association Studies，是指在全基因组层面上，开展多中心、大样本、反复验证的基因与疾病的关联研究，是通过对大规模的群体DNA样本进行全基因组高密度遗传标记（如SNP或CNV等）分型，从而寻找与复杂疾病相关的遗传因素的研究方法，全面揭示疾病发生、发展与治疗相关的遗传基因。），但大量学者支持进行GWAS研究。因为研究中发现CD患者7号、18号染色体出现异常，导致部分基因表达异常，排列异常或缺失等等，导致某些通路异常激活，故GWAS研究在未来被认为是有必要的，且可以帮助有针对性的开展治疗。

● 目前也已监测到特定基因组、特定SNP（单核苷酸多态性主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。）位点的突变情况与CD发生有关，如复杂核型、NCOA4中PDGFRB的特异性点突变；UCD患者白细胞介素信号通路的基因异常；iMCD患者染色质组织有关的基因以及甲基化异常；UCD和iMCD中均发现的MAPK通路基因的遗传突变、IgH基因排列等，这些情况监测或有利于早期发现CD并诊断类型，采取针对性治疗手段，或许治疗效果更佳。

1.4 Castleman病单中心跟风湿免疫科的疾病有关联吗？

CD的发生机制中涉及一种“自身免疫因素异常说”，认为自身抗体刺激淋巴结内抗原递呈细胞（如滤泡树突状细胞和巨噬细胞等）释放炎症相关性细胞 因子如IL-6、IL-1和/或TNF-α，这些细胞因子激活转录因子调控下游细胞（尚不清楚哪些细胞参与）分泌大量炎症因子，形成因子风暴导致iMCD发生。几乎所有的类风湿性关节炎和15-30%的系统性红斑狼疮患者的淋巴结病理与iMCD类似。因此，也有人主张CD或许为风湿免疫疾病。因只是假说，尚未得到充足认证，故暂不适合将其直接认为风湿免疫病。但确实会有关联，有部分报道证实CD尤其是iMCD患者长期发展中被诊断为风湿病，具体关联尚未研究清楚。从病情发展上看，iMCD的进展速度和破坏程度也都较风湿免疫类更为迅猛，目前也有研究认为这可能与iMCD的“细胞因子风暴”有关。

二、 Castleman病的诊断和分型

CD的准确诊断和分型可以帮助判断疾病的严重程度以及适合的治疗办法并帮助评估治疗效果以及预后等。

2.1Castleman病的常见病理分型

淋巴结病理检查是CD诊断的金标准。病理形态上，CD可分为透明血管型CD（hyaline vascular subtype of CD,HV-CD）、浆细胞型CD（plasma cell subtype of CD,PC-CD）及混合型CD（mixed type of CD）。

● HV-CD：淋巴结体积通常较大（数厘米至十余厘米），有完整包膜和丰富血供。镜下形态改变主要包括淋巴滤泡增多、生发中心缩小、套细胞区增宽及滤泡间区血管增生。

● PC-CD：肿大淋巴结的体积通常较小。镜下可见HV-CD样淋巴滤泡，但部分病例或部分病灶的滤泡生发中心萎缩不明显，甚至会出现生发中心增生和扩大，伴有数量显著增多的浆细胞浸润。

● 混合型CD：形态特点兼具HV-CD及PC-CD的特征，可理解为两者的过渡形态或组合形式。

CD的病理诊断推荐病变淋巴结完整或部分切除活检，深部或难以切除的病灶亦可行空芯针穿刺活检。免疫组化检测抗体组合（Ⅰ级推荐）应包括CD20、CD79a、CD3、CD38、CD138、Mum-1、kappa、lambda、IgG、IgG4、HHV-8（LANA-1）、CD21（或CD23）、Ki-67等，鉴别诊断抗体组合（Ⅱ级推荐）还可包括CD10、BCL2、BCL6、IgD、cyclin D1、TdT等，可酌情增加EBER原位杂交和IgH重排检测等。

2.2 Castleman病的常见临床分型

根据淋巴结受累区域的不同，可将CD分为单中心型CD（unicentric CD,UCD）和多中心型CD（multicentric CD,MCD）。UCD的病理类型以HV-CD多见，但10%~30%的患者为PC-CD或混合型CD；MCD则以PC-CD和混合型CD多见，HV-CD约占20%。

● UCD：仅有同一淋巴结区域内一个或多个淋巴结受累的CD被定义为UCD。大多数UCD患者无伴随症状，少数UCD患者伴淋巴结压迫症状、全身症状（如发热、盗汗、体重下降、贫血等）或合并副肿瘤天疱疮、闭塞性细支气管炎、血清淀粉样蛋白A型（AA）淀粉样变等。

● MCD：有多个（≥2个）淋巴结区域受累（淋巴结短径需≥1 cm）的CD为MCD。与UCD不同，除淋巴结肿大外，MCD患者往往还伴有发热、盗汗、乏力、体重下降、贫血、肝功能不全、肾功能不全、容量负荷过多（全身水肿、胸水、腹水等）等全身表现。

○ 依据是否感染人类疱疹病毒8型（HHV-8），可将MCD进一步分为HHV-8阳性MCD及HHV-8阴性MCD。

○ HHV-8阴性MCD又可进一步分为无症状性MCD（asymptomatic MCD,aMCD）和特发性MCD（idiopathic MCD,iMCD），前者除淋巴结肿大外，无全身症状和高炎症表现；后者则伴全身症状和（或）脏器损伤表现。

○ iMCD还可进一步分为iMCD-非特指型和iMCD-TAFRO亚型。

2.3Castleman病的诊断流程

有多种疾病（包括恶性肿瘤、感染性疾病及自身免疫性疾病等）也会伴发淋巴结的“Castleman样“病理改变。

● 第一步：因此，诊断CD的第一步是排除可能会伴发类似CD淋巴结病理改变的相关疾病，包括（但不限于）感染性疾病（如HIV、梅毒、EB病毒感染，结核等）、肿瘤性疾病（如POEMS综合征、淋巴瘤、滤泡树突细胞肉瘤、浆细胞瘤等）、自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、自身免疫性淋巴细胞增生综合征等）。

● 第二步：诊断CD的第二步是根据全身查体及影像学检查明确淋巴结受累范围，将患者分型为UCD和MCD。

● 第三步：诊断

○ HHV-8阳性/阴性诊断：MCD患者，可根据淋巴结组织病理的LANA-1（latency-associated nuclear antigen 1）免疫组化染色和（或）外周血中HHV-8 DNA检测结果判断是否为HHV-8阳性，如果前述两项检测中任一项阳性，诊断为HHV-8阳性MCD；若无HHV-8感染证据，则诊断为HHV-8阴性MCD。

○ iMCD诊断：对于HHV-8阴性MCD患者，需进一步明确是否为iMCD。诊断iMCD需要满足以下两条主要标准、至少两条次要标准（其中至少一条是实验室标准），且排除前文所述可能会伴发类似CD淋巴结病理改变的疾病。

○ iMCD亚型分类：诊断为iMCD的患者，还应进一步分为iMCD-非特指型和iMCD-TAFRO亚型。诊断iMCD-TAFRO亚型需要符合以下所有主要标准和≥1个次要标准。

● 重要检查手段——影像学检查：

○ PET-CT：影像学中最重要的检查是正电子发射断层显像(PET-CT)，目前研究证实PET-CT是诊断CD的有效手段。CD会表现高代谢性特征，PET-CT可帮助明确最大标准化摄取值( SUVmax)，并作为判断CD多病变部位以及严重程度、预后转归等的重要影像学指标。

○ 其他影像学手段：增强CT、超声和核磁成像（MRI）也是诊断CD的常用影像学诊断手段，但相对于PET-CT，误诊、漏诊的可能性更高，对疾病的发展状况把握也不如PET-CT清晰，因此对于CD患者更建议首选PET-CT。

○ 其他：确定CD单中心或多中心可以不做派特CT吗？可以，淋巴结活检的病理结果结合CT扫描结果也可以帮助倒推诊断UCD或MCD，但误诊率高，容易漏诊，因此还需PET-CT明确诊断，并不推荐这种“舍近求远”的办法，首诊对于后续治疗非常关键，因此也更建议一次到位。

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