专家述评：自身免疫性脑炎的分类及诊治

中国临床医生杂志 神经病学俱乐部

脑炎是指脑实质发生炎症导致神经系统功能缺失的一类疾病，年发病率为（5-8）人/10万人。脑炎在世界范围内均具有较高的致死率及致残率。按基本病因，脑炎主要分为直接感染性、感染后性及非感染性三大类，其中感染后性及非感染性脑炎中的自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AIE）占全部临床拟诊脑炎患者的20%左右。美国加州脑炎计划发现，30岁以下患者中，近50%为抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（抗NMDAR）脑炎。目前认为，AIE泛指一类由于免疫系统与脑实质相互作用而导致的急性或亚急性炎性疾病，其临床上符合脑炎的主要表现，病理上则显示以淋巴细胞为主的炎性细胞浸润脑实质，并在血管周围形成“套袖样”结构，可伴有小胶质细胞激活及浆细胞脑膜浸润，而组织中出血坏死、病毒抗原、核酸及包涵体少见。相当一部分AIE的起病、诊断依据以及对治疗反应与患者体内抗神经元抗体密切相关。AIE抗体根据其针对抗原部位不同，分为抗细胞表面抗原抗体（antibodies against cell surface antigens，CSAab）、抗突触抗原抗体（antibodies against synaptic antigens，SYAab）和抗神经元内抗原抗体（antibodies against intraneuronal antigens，INAab），后者又称肿瘤神经抗体。

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发病机制

按照发病机制，AIE可分为细胞免疫介导型及体液免疫介导型。其中，细胞免疫介导型AIE中抗体多为INAab或SYAab，提示合并某种肿瘤而其本身并不致病。体液免疫介导型AIE中抗体多为CSAb，其针对的靶抗原是参与神经元信号传导和突触延展性的细胞表面蛋白。多项动物实验发现，通过基因改造或者药物拮抗剂改变同一蛋白功能所产生的综合征和AIE患者表现的临床综合征非常相似。CSAab可能致病机制包括：①抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）-IgG使神经元表面NMDAR交联并内化；②抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma-inactivated protein1，LGI1）-IgG阻断蛋白-蛋白间相互作用，影响电压门控钾通道，致使α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）水平下降，进而影响神经元功能；③抗γ-氨基丁酸B型受体（γ-amino butyric acid type B receptor，GABABR）-IgG直接阻断受体B1亚单位。此外，CSAab还能促进补体沉积和自然杀伤细胞激活，从而导致细胞死亡。SYAab往往通过影响神经递质释放产生症状。INAab由于无法接触细胞内抗原，主要是通过细胞毒性T细胞释放穿孔素和颗粒酶杀伤靶细胞而发挥致病效应，而抗体本身可能仅是一种附带效应。

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临床表现及具体分类

①AIE任何年龄均可发病，无明显性别差异，急性或亚急性起病，可有复发。②部分患者有前驱症状，如抗NMDAR脑炎常有发热、头痛等症状，或发生于单纯疱疹病毒性脑炎之后。③临床表现多样，多数患者出现近记忆力减退、精神行为异常、意识水平下降、癫痫和局灶性神经功能缺损。亦可有不自主运动；睡眠障碍如失眠、异常睡眠活动和行为、睡眠呼吸暂停和过度睡眠；自主神经功能障碍如血压异常、心动过速和通气不足；胃肠症状如腹泻、胃瘫和便秘；周围神经兴奋性增高等。上述症状可能提示特定抗体和潜在肿瘤。以下对常见INAab和部分SYAab所致自身免疫性脑炎临床表现分别进行概述。

2.1 抗NMDAR脑炎

抗NMDAR脑炎是最常见的AIE。2007年最初报道的12例患者中有11例合并卵巢畸胎瘤。单纯疱疹病毒1型脑炎是抗NMDAR脑炎诱因之一，目前认为大多数带状疱疹后AIE病例是抗NMDAR脑炎。

病前2周，大约70%患者出现发热、头痛、恶心、呕吐和流行性感冒样前驱症状。抗NMDAR脑炎早期表现行为异常、偏执、妄想、幻觉和偏执，伴有记忆缺陷和语言障碍。最常见运动障碍是口面部运动障碍、舞蹈症和肌张力障碍。部分患者可能会进展为紧张症或缄默症，随后出现意识障碍和自主神经功能障碍。由于许多患者最初会使用神经抑制剂治疗行为症状，抗精神病药物恶性综合征是抗NMDAR脑炎的一个重要鉴别诊断。

总体上，儿童更常出现行为症状和运动障碍，而成人则表现为精神症状和癫痫。癫痫可表现为局灶性发作，也可能出现癫痫持续状态。30%抗NMDAR脑炎患者脑电图可出现“极端delta刷”这一种特殊表现。1/3患者早期头MRI异常，晚期则有半数患者出现异常，主要表现为累及灰质和白质的非特异性液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）高信号。少数病例叠加抗体介导的中枢炎性脱髓鞘病变，如抗水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）抗体阳性神经脊髓炎视谱系疾病或髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病。

2.2 抗电压门控钾离子通道（voltage-gated potassium channel，VGKC）复合体脑炎

抗VGKC复合体抗体于2001年首次报道，涉及神经性肌强直、Morvan综合征和边缘性脑炎等多种临床表型。后续研究发现抗VGKC复合体抗体中包含抗LGI1抗体和抗接触素相关蛋白样蛋白2（contactin associated protein 2，CASPR2）抗体，分别对应不同的临床表现。

LGI1是一种分泌型突触蛋白，与跨膜蛋白ADAM22和ADAM23相互作用，形成跨突触复合体，涉及钾通道和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）。人LGI1基因突变导致常染色体显性遗传颞叶外侧癫痫。抗LGI1脑炎的临床表现通常包括边缘性脑炎、低钠血症和癫痫发作。约50%患者出现面-臂肌张力障碍，其特征是手臂短暂的单侧收缩（通常蔓延到同侧面部或腿部），持续时间不到3s，每天发生数10次。2/3患者内侧颞叶出现FLAIR高信号。副肿瘤性抗LGI1脑炎并不常见，但仍应常规行肺纵隔CT扫描，除外肺癌及胸腺瘤。约20%的患者可能复发。

CASPR2是一种节旁黏附分子，与接触素2及细胞骨架相互作用，参与有髓纤维轴突上钾通道聚集。抗CASPR2抗体与周围神经过度兴奋性（如肌纤维颤搐、束颤、肌痉挛）和脑炎有关。其他症状包括自主神经功能障碍和兴奋性失眠。近1/3的患者表现为Morvan综合征，即上肢远端运动障碍、周围神经过度兴奋、自主神经功能障碍、疼痛和脑炎。大多数Morvan综合征患者为男性，1/3为副肿瘤性，通常与胸腺瘤或肺癌有关。

抗LGI1和抗CASPR2抗体双阴性的VGKC抗体阳性病例，VGKC抗体滴度通常很低，不建议将它们作为免疫介导发病的证据。

2.3抗γ-氨基丁酸B型受体（γ-amino butyric acid type B receptor，GABABR）脑炎

抗GABABR脑炎的特征是伴有严重癫痫发作或癫痫持续状态的认知功能障碍。其他表现包括共济失调和眼阵挛-肌阵挛。本病男女罹患比例相当，大约50%患者合并小细胞肺癌。因此其长期预后往往取决于恶性肿瘤的控制情况。

2.4抗γ-氨基丁酸A型受体（γ-amino butyric acid type areceptor，GABAAR）脑炎

抗GABAAR脑炎于2014年首次报道，可累及儿童、青少年及成人患者。临床表现为快速进行性脑病伴早期行为或认知功能改变。头MRI上可见多发皮层及皮层下病变。脑脊液分析显示白细胞增多，可伴脑脊液特异性寡克隆区带。近三成患者合并潜在肿瘤，主要是胸腺瘤。

2.5 抗AMPAR脑炎

由抗体作用于AMPAR2亚单位造成癫痫发作、记忆障碍和精神错乱。部分患者出现睡眠和运动障碍。约60%患者合并肿瘤，主要为胸腺瘤、卵巢畸胎瘤、肺癌和乳腺癌。头MRI示颞叶内侧FLAIR高信号，部分患者伴皮质和皮层下病变。脑脊液检查可能示白细胞增多症和脑脊液特异性寡克隆区带。

2.6 IgLON5抗体相关脑病

IgLON家族成员5（IgLON5）是一种神经细胞黏附分子，属于免疫球蛋白家族。IgLON5抗体阳性的患者表现为独特的非快速眼动睡眠（non-rapid eye movement，NREM）及快速眼动睡眠（rapid eye movement，REM）异常，伴有阻塞性睡眠呼吸暂停、喘鸣、发作性中枢性低通气、痴呆、步态不稳、舞蹈症、构音障碍、吞咽困难、自主神经障碍和核上性凝视麻痹，与经典的tau蛋白病极其相似。已发表病例几乎都存在HLA-DQB1*0501和HLA-DRB1*1001等位基因，提示本病的遗传易感性。尸检发现，过度磷酸化tau蛋白广泛沉积在脑干被盖和下丘脑。本病提供了神经变性病和针对细胞表面抗原自身免疫之间存在联系的证据。最近研究表明，抗IgLON5抗体识别Ig样结构域2作为免疫原性区域，并导致IgLON5从神经细胞膜不可逆内化。这些发现支持抗IgLON5抗体在相关脑病中的潜在致病作用。

2.7 抗二肽基肽酶样蛋白（dipeptidyl-peptidase-like protein-6，DDPX）脑炎

DPPX是Kv4.2钾通道的一个亚基，在海马、小脑、纹状体和肠道肌间神经丛表达。抗DPPX抗体阳性患者表现为神经行为异常（躁动、神志不清）、肌阵挛、震颤、惊跳反射、癫痫发作、僵人综合征和前驱腹泻。此外，还可能伴有自主神经紊乱，如心律失常、体温失调、出汗异常和睡眠障碍。脑脊液检查示白细胞增多和蛋白升高。抗DPPX抗体可以使小肠神经元兴奋性增高，海马神经元胞膜DPPX和Kv4.2表达下调，提示抗体在抗DPPX脑炎中的致病作用。

2.8抗代谢型谷氨酸受体1（metabotropic glutamate receptor 1，mGluR1）和抗代谢型谷氨酸受体5（metabotropic glutamate receptor 5，mGluR5）脑炎

mGluR1和mGluR5都是G蛋白偶联受体，氨基酸序列同源性为85%。这两种受体都参与调节突触功能，如长时程抑制。mGluR1促进了平行纤维浦与浦肯野细胞之间突触的长时程抑制，因此对小脑运动学习至关重要。与之相对应的，mGluR5与海马长时程抑制相关。

几乎所有抗mGluR1抗体阳性患者均表现为亚急性小脑性共济失调，部分患者还可能出现偏执、味觉障碍、复视和认知障碍等其他症状。常见肿瘤是霍奇金淋巴瘤和前列腺癌。本病对免疫治疗反应较差。抗mGluR5抗体阳性脑炎患者表现记忆力丧失和精神障碍，常与霍奇金淋巴瘤相关，称为“Ophelia综合征”。经过淋巴瘤治疗和免疫治疗后，总体预后良好。

2.9 抗谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）65脑炎

GAD65催化谷氨酸转化为神经递质GABA。抗GAD65抗体与其他神经系统外自身免疫性疾病，如I型糖尿病有关。与抗GAD65抗体相关主要神经系统疾病包括僵人综合征、小脑性共济失调、癫痫和边缘性脑炎。

2.10 抗甘氨酸受体（glycine receptor，GlyR）脑炎

抗GlyR抗体首先在伴强直及肌阵挛的进行性脑脊炎（progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM）患者中报道，随后在僵人综合征患者中亦有检出。最近，抗GlyR抗体也在抗GAD抗体阳性小脑性共济失调患者及视神经炎和多发性硬化患者中被发现，但其临床意义尚不清楚。尽管有报道称合并胸腺瘤、小细胞肺癌、乳腺癌和慢性淋巴细胞白血病病例，抗GlyR抗体通常与肿瘤无关。

2.11 其他经典SYAab和INAab所致自身免疫性脑炎

除了上述CSAab及SYAab，一些特异性肿瘤神经抗体，也可以引起自身免疫性脑炎，这些抗体按抗原部位分类属于INAab，两性蛋白抗体作为SYAab是仅有的例外。特异性肿瘤神经抗体具有以下特点：①免疫组化染色具有标志性的模式或其特异性通过重组蛋白免疫印迹法所证实；②有相关肿瘤病例报道；③与明确的神经系统综合征相关；④在不同的研究中得到验证；⑤在非肿瘤患者中出现率低。

特异性肿瘤神经抗体所致自身免疫性脑炎对免疫治疗效果差，总体预后取决于合并肿瘤的预后。

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诊断

根据2013年国际脑炎联盟所提出的定义，脑病是指超过24h的精神状态改变，包括意识水平下降、嗜睡或人格变化。而“很可能”或“确诊”的脑炎则是在脑病临床表现的基础上满足以下六项标准中的至少3项或4项：①发病前后72h内体温≥38℃；②全面性或部分性癫痫发作不能完全归因于已有的癫痫；③新发的神经系统局灶性病变表现；④脑脊液白细胞＞5×10^6/L；⑤神经影像学提示新发或急性脑实质异常表现；⑥脑电图提示脑炎。

综上，根据患者的病史、临床表现，结合脑脊液化验、神经影像学和脑电图等辅助检查，首先确定是否为脑炎，如是则依照AIE相关抗体的检测结果做出AIE的确诊，此为中国自身免疫性脑炎诊治专家共识（2017年）核心思想。

不依赖抗体的AIE临床诊断标准，目前主要参考Graus等学者提出的AIE临床诊断路径（2016年）。当不具备相关抗体检测条件时，可参考本路径，但笔者研究团队发现其在具备较高特异性的同时，敏感性有待提高，有时会造成临床漏诊，延误治疗时机。

3.1 可能的AE诊断标准，须同时满足以下3条标准

3.1.1 亚急性（通常少于3个月）出现的近记忆力减退、意识水平下降、嗜睡、人格改变或精神症状。

3.1.2 以下4项至少满足1项：①新出现的中枢神经系统局灶表现；②新出现的癫痫症状；③脑脊液白细胞增多（＞5×10^6/L）；④头MRI提示脑炎，如边缘系统脑炎中一侧或双侧颞叶内FLAIR高信号，或者累及灰质和/或白质，并符合脱髓鞘或炎症特点的多发病变。

3.1.3 合理排除其他诊断。

3.2 确诊的自身免疫性边缘性脑炎诊断标准，必须同时满足以下4条标准

3.2.1 亚急性（通常少于3个月）出现的近记忆力减退、意识水平下降、嗜睡、人格改变或精神症状，符合边缘系统受累表现。

3.2.2 双侧局限于颞叶内侧FLAIR高信号（部分患者颞叶内侧MRI无明显异常，可以用该部位PET-CT高代谢区替代）。

3.2.3 以下2项至少满足1项：①脑脊液白细胞增多（＞5×106/L）；②脑电图显示累及颞叶的慢波或癫痫波。

3.2.4 合理排除其他诊断。

3.3 抗NMDAR脑炎诊断标准

3.3.1 很可能的抗NMDAR脑炎必须同时满足以下3条标准：

3.3.1.1 病情在3个月内快速进展，满足以下6项中的4项：①精神行为异常或认知功能障碍；②言语功能障碍（言语减少、缄默）；③癫痫发作；④运动障碍或强直/姿势异常；⑤意识水平下降；⑥自主神经功能异常或中枢性低通气。

3.3.1.2 以下实验室检查中至少1项异常：①脑电图异常（局灶性或弥散性慢波、电活动紊乱、癫痫波或极端δ刷）；②脑脊液白细胞增多或出现寡克隆区带。

3.3.1.3 合理排除其他诊断。

3.3.2 确诊抗NMDAR脑炎必须同时满足以下3条标准：

3.3.2.1 病情在3个月内快速进展，满足以下6项中的4项：①精神行为异常或认知功能障碍；②言语功能障碍（言语减少、缄默）；③癫痫发作；④运动障碍或强直/姿势异常；⑤意识水平下降；⑥自主神经功能异常或中枢性低通气。

3.3.2.2 血清和/或脑脊液检出抗NMDAR-IgG。脑脊液抗NMDAR-IgG阴性而血清阳性情况应格外慎重诊断。

3.3.2.3 合理排除其他诊断。

3.4 AIE相关抗体检测

使用患者血清和脑脊液作为一抗孵育动物脑组织（主要是海马和小脑），通过间接免疫荧光法（indirect immunofluorescence assay，IIF）筛查样本中是否存在抗体，并对其所针对抗原进行大致分类，此为组织基础实验（tissue-based assay，TBA）。抗Hu抗体（代表性INAab）表现为海马齿状回神经元细胞核强荧光。抗NMDAR抗体（代表性CSAab）表现为典型神经毡强荧光，而海马齿状回神经元细胞核无荧光。由于SYAab和INAab可识别线性抗原表位，故通常采用免疫印迹“膜条法”进行检测。而CSAab只能识别三维构象抗原表位，故采用细胞基础实验（cell-based assay，CBA）检测。由于某些脑炎如抗NMDAR脑炎中，抗体可能只在脑脊液中阳性，而部分抗LGI1及抗GABABR脑炎抗体在某些情况下可能只在血清中检出，因此应尽量对脑脊液与血清标本进行配对检测。解读检测结果时需要注意以下几方面：①血清检测背景反应导致假阳性可能。②CBA血清检测在精神分裂症、克雅病、抑郁症、帕金森病和健康人中发现了主要是IgA和IgM亚类的抗NMDAR抗体，其临床意义仍有待阐明。③CBA及免疫印迹膜条法阴性，不应简单归为抗体阴性自身免疫脑炎或可除外自身免疫性脑炎。应完善TBA检测，必要时应用原代培养海马神经元进行间接免疫荧光检测以完成最终筛查。④抗体的诊断价值通常大于其随访价值，即患者临床症状好转乃至痊愈，但抗体仍可能持续阳性。所以临床医生应该把重点放在病人的治疗上，而不是抗体滴度上。⑤送检前经验性免疫治疗，如激素和丙种球蛋白可能会对结果造成影响。

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其他辅助检查

4.1 影像学检查

包括脑MRI（含增强扫描）、胸CT、盆腔CT、经阴道妇科B超或睾丸B超等，必要时完善磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）及正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）检查。以上检查除了脑炎本身检查，还包括了对潜在肿瘤的筛查。建议对所有AIE患者在发病早期均进行肿瘤筛查。如果病初肿瘤筛查为阴性的，但患者有典型合并肿瘤抗体（如抗CASPR2-IgG、抗AMPAR2-IgG、抗GABABR-IgG及女性患者抗NMDAR-IgG），则应在3-6个月后重复筛查，随后每6个月筛查1次，持续4年。

4.2 脑电图检查

4.3 临床评分

改良Rankin评分（modifled Rankin Scale，mRS）、MMSE、MoCA等。

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鉴别诊断

5.1 代谢性疾病

Wernicke脑病、肺性脑病、肝性脑病、肾性脑病等。

5.2 感染性疾病

病毒性脑炎（尤其是单纯疱疹病毒性脑炎，需警惕其可能会成为某些AIE的诱因）、结核性脑膜脑炎、神经梅毒、神经莱姆病、克-雅病（需警惕该病可能合并血清CSAab阳性），及细菌、真菌或寄生虫所致中枢神经系统感染等。

5.3 神经系统变性病

路易体痴呆（dementia with Lewy body，DLB）等。

5.4 神经系统肿瘤

颅内原发肿瘤及转移瘤，特别需警惕大脑胶质瘤病、大脑淋巴瘤病及中枢神经系统淋巴瘤。

5.5 遗传性疾病

线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS）、肾上腺脑白质营养不良（adrenoleukodystrophy，ALD）等。

5.6 中毒性疾病

一氧化碳中毒、砷中毒、放射性脑病。

5.7 血管性疾病

硬脑膜动静脉瘘、脑淀粉样血管病相关炎症（cerebral amyloid angiopathy related inflammation，CAA-ri）等。

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治疗及预后

6.1 对症治疗

AIE癫痫发作时对于药物反应较差，可选用广谱抗癫痫药物，例如苯二氮类、丙戊酸钠、拉莫三嗪、拉考沙胺或托吡酯，使用左乙拉西坦时须注意其精神症状不良反应。针对精神症状可选用奥氮平、氯硝西泮、丙戊酸钠、氟哌啶醇和喹硫平等药物，但需要注意药物对意识水平的影响及其锥体外系的不良反应等。

6.2 免疫治疗

证据表明，早期免疫治疗可改善疗效，因此对AIE治疗不应延误。一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换或免疫吸附等方法。急性期患者应接受甲泼尼龙1g静脉滴注，疗程3-5天，并静脉注射免疫球蛋白［0.4g/（kg·d），连续5天］或甲泼尼龙+血浆置换。避免静脉注射免疫球蛋白后立即进行血浆置换。如激素有效，可逐渐口服激素减量，同时选择吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤长期维持。如AIE患者在一线免疫治疗10-14天后仍无好转，应接受二线治疗，起效快的二线免疫药物包括利妥昔单抗与静脉注射环磷酰胺（尤其是病情复发者），如效果不佳时，可试用托珠单抗。与血浆置换相比，免疫吸附可以更有针对性去除蛋白质，并避免血浆置换造成感染或过敏反应风险以及对凝血的影响。血浆置换后，所有凝血因子均显著降低50%-70%，而免疫吸附后，单个凝血因子没有或仅有中度降低。文献报道免疫吸附不良反应为非特异性的，通常与静脉输液有关。

6.3 外科及针对肿瘤治疗

抗NMDAR脑炎患者合并卵巢畸胎瘤应尽快手术切除；如合并恶性肿瘤，应由相关专科进行手术、化疗与放疗等综合治疗。

6.4 预后

早期治疗、无需重症监护和非副肿瘤性AIE预后较好。AIE患者治疗反应和复发率各不相同。50%抗NMDAR脑炎患者初始免疫治疗失败，可能需要二线治疗方案，复发率为12%。31%抗LGI1脑炎患者和10%抗CASPR2脑炎患者可能会复发。约1/3抗LGI1脑炎患者残留记忆障碍。

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结语

自身免疫性脑炎通常急性或亚急性起病，表现多样，因此对其核心症状的掌握及早期识别至关重要。如果考虑自身免疫机制所致脑炎，除了比对前述各类AIE临床诊断标准，应积极送检血清及脑脊液标本进行抗体筛查，并于稍后进行必要的经验性免疫治疗及支持治疗。临床医师应了解基本的抗体检测方法并能对抗体结果做出正确解读。未来，大样本、前瞻性、多中心、随机对照研究可能有助于针对不同类型AIE制订更加具体的治疗方案。

中国临床医生杂志 2021年6月第49卷第6期

作者：刘磊 谢竹霄 王佳伟（首都医科大学附属北京同仁医院神经内科）