靶向治疗与PD-1单抗免疫治疗联合用于晚期粘膜黑色素瘤的临床研究3年更新数据发表

阿昔替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期粘膜黑色素瘤的临床研究3年更新数据

李思明，吴晓雯，鄢谢桥，周莉，迟志宏，斯璐，崔传亮，唐碧霞，毛丽丽，连斌，王轩，白雪，代杰，孔燕，Xiongwen Tang，冯辉，姚盛，Keith T Flaherty，郭军，盛锡楠

粘膜黑色素瘤（mucosal melanoma，MM）是一种起源于粘膜的黑色素瘤亚型，最常见于口腔、鼻腔、胃肠道和泌尿生殖道。粘膜黑色素瘤在西方人群中是一种罕见的黑色素瘤亚型，仅占所有黑色素瘤的1-2%；但在亚洲人群中是第二常见的亚型，约占其黑色素瘤发病的20-30%。粘膜黑色素瘤病程隐匿但侵袭性强，多数患者确诊时已经是疾病晚期，预后极差，其5年总生存（overall survival，OS）率仅为25％左右。

晚期黑色素瘤长期以来缺乏有效治疗手段。无论粘膜来源还是皮肤来源的黑色素瘤（cutaneous melanoma，CM），其对化疗的敏感性极差。抗血管生成的靶向治疗例如阿昔替尼单药治疗等均未获疗效突破。随着以分子变异特征为导向的精准治疗时代的来临，黑色素瘤的治疗也逐渐转向针对特异性基因突变的精准靶向治疗，例如针对BRAF突变的新药研究获得了疗效突破。但粘膜黑色素瘤中BRAF V600突变发生率较低，针对BRAF突变的靶向药物在粘膜黑色素瘤的临床应用十分有限。

在过去的十年中，以PD-1抗体和CTLA-4抗体为代表的免疫治疗的出现，为皮肤黑色素瘤的临床治疗带来了巨大的进步，但同样对粘膜黑色素瘤治疗的改善有限。临床研究表明，来自亚洲人群和高加索人群的粘膜黑色素瘤患者接受PD-1单抗治疗的总体客观缓解率(ORR)分别为0%-13.3%，以及23.3%。

由于化疗、靶向治疗、免疫治疗单药治疗疗效差强人意，我们需要不断探索新型、有效的治疗方式，以期改变当前粘膜黑色素瘤的治疗现状。

体内研究则表明，在小鼠结肠癌模型中同时抑制VEGF和PD-1通路，可增加T细胞浸润，并协同抑制肿瘤生长。此外，血管正常化理论也认为，抗VEGF治疗能够导致血管重塑和正常化，克服抑制性免疫微环境，并增加免疫细胞浸润和活化，从而与免疫治疗起到协同作用，并在IFNγ介导的血管重塑进程中进一步促进血管正常化。因此，我们北京大学肿瘤医院开始尝试靶向与免疫治疗的联合，并于2017年开展了一项1b期前瞻性临床研究，应用阿昔替尼联合特瑞普利单抗（一种PD-1单抗）一线治疗转移性粘膜黑色素瘤患者（ClinicalTrials.gov官网的临床试验注册号：NCT03086174）。在2018年披露的初步结果中，该联合方案显示出可控的安全性，以及良好的抗肿瘤活性（ORR 48.3%，中位疾病进展时间[PFS] 7.5个月），研究结果发表于肿瘤学顶级杂志Journal of Clinical Oncology (JCO)中。

初步研究结果发表于JCO杂志

研究设计

该联合方案的疗效数据取得历史性突破^[29]，从而被美国食品和药物管理局（FDA）授予孤儿药和快速通道认定，批准用于转移性粘膜黑色素瘤的一线治疗。正是由于这种突破性疗效，阿昔替尼与特瑞普利单抗联合方案被写入国内外黑色素瘤临床指南，成为转移性粘膜黑色素瘤的重要一线治疗选择之一。

近期我们把该研究开展3年以后的疗效和安全性数据做了更新，更新研究数据于2022年2月在线发表于Journal for ImmunoTherapy of Cancer (JITC)杂志中（影响因子：13.751）。更新数据显示如下：

3年更新数据于2022年2月发表于JITC杂志

截至更新日期（2021年4月2日）为止，患者的中位随访时间为42.5个月。29例未接受过化疗的转移性粘膜黑色素瘤患者的中位总生存时间（OS）达到了20.7个月，中位疾病进展时间（PFS）仍为7.5个月，客观缓解率（ORR）为48.3%。而且患者一旦出现肿瘤缓解，其中位的缓解持续时间可达13.4个月。所有患者的1年、2年、3年的总生存率分别为62.1%、44.8%和31.0%。该更新数据进一步证实了阿昔替尼联合特瑞普利单抗一线治疗转移性粘膜黑色素瘤的突破性疗效。

29例患者的肿瘤缓解情况

中位缓解持续时间(DoR)、中位疾病进展时间（PFS）和中位总生存时间（0S）

在这次的更新研究中，我们利用入组患者的病理切片进行基因检测，并进行基因表达谱分析和其它生物标志物分析。结果发现一个由12基因组成的基因表达谱（GEP）信号值与患者的PFS和OS时间显著相关，该12基因由8个免疫相关基因 (CD274/PD- L1, CXCR6, CD27, CXCL9, IDO1, TIGIT , PDCD1LG2/PD- L2, LAG3)和4个血管生成相关基因(ANGPTL5, ANGPTL6, CD34, KDR)组成。GEP分值高的患者中位OS时间能达到35.6个月，中位PFS时间也能达到17.7个月。提示12基因GEP分析对于阿昔替尼与特瑞普利单抗的联合治疗具有较好的疗效预测价值。

PD-L1表达水平、TMB水平以及GEP评分与疗效（PFS和OS）的相关性

其它疗效预测标志物分析