深部脑刺激（DBS）能改善帕金森病相关的下尿路症状和排尿功能障碍吗？

脑深部电极（DBS）已经成为治疗帕金森病一种成熟的神经调控治疗，可以明显改善患者的运动症状，如震颤、僵直、行动迟缓等，但对帕金森病的非运动症状的改善目前还没有确切的定论，下尿路症状和排尿功能障碍是帕金森病患者常见的非运动症状，深部脑刺激对于这些症状的改善目前已经有研究报道，现将最近的一篇文献综述翻译过来，希望对患者及家属对于这种疗法有更深的认识。

摘要： 帕金森氏病(PD)是由多巴胺能神经元变性引起的，可引起运动和自主神经症状。大部分PD患者出现下尿路症状(LUTS)和排尿功能障碍，与生活质量差相关。深部脑刺激(DBS)是一种与帕金森运动症状药物联合使用的辅助疗法，目前正在探索治疗pd相关的LUTS。这篇综述讨论了DBS对下尿路功能的影响，以及这种方式是否可以用于调节PD相关的LUTS和排尿功能障碍。

引言

帕金森氏病(PD)是一种由大脑基底神经节内多巴胺能神经元变性引起的退行性疾病，该神经元在控制运动和自主神经过程中起着重要作用，包括排尿。帕金森病传统上以运动障碍、僵直、姿势不稳、震颤等运动症状为特征。27% -86%的PD患者会出现某种类型的下尿路症状(LUTS)或排尿功能障碍。PD患者的排尿功能障碍可能是由于膀胱-括约肌协调性差，延迟或不完全的括约肌放松或膀胱收缩性受损。与PD相关的LUTS对生活质量有负面影响，可能导致早期制度化。尿路症状可先于运动症状，可能是早期PD患者疾病进展的一个指标。

近年来，深部脑刺激(deep brain stimulation, DBS)对PD相关的LUTS和排尿功能障碍的影响及其作为一种治疗手段的可能性备受关注。DBS最初是在动物模型中定位脑功能的技术，但现在已成为改善PD患者运动症状的一种辅助治疗方法。使用DBS来改善尿功能是偶然发现的受试者在接受DBS治疗其他疾病。动物和人类研究都显示了DBS调节PD患者排尿能力的良好结果4。然而，目前缺乏关于DBS对PD患者LUTS和排尿功能障碍影响的原创研究。

在这篇非系统综述中，我们总结了目前关于DBS对PD患者下尿路储存和排尿功能影响的文献，并讨论了这些发现对未来治疗的影响。

正常排尿概述

正常的排尿包括一系列复杂的神经网络，包括自主神经系统和中枢神经系统，它们协调尿液的储存和排空。膀胱是一个中空的内脏器官，它的本体感受器可以感知膀胱的伸展。当膀胱充满和膨胀时，逼尿肌牵张感受器向脊髓发送传入信号，刺激交感神经流出，并激活Onuf核的传出运动神经元。交感神经信号触发去甲肾上腺素的释放，刺激逼尿肌中的?3肾上腺素能受体，允许放松。体细胞信号刺激释放乙酰胆碱，刺激烟碱受体，使横纹肌收缩并保持克制。在这个过程中，副交感神经的活动被相互抑制

当膀胱充盈超过阈值时，传入受体通过骶脊髓通过骨盆神经到达周围导水管灰质(PAG)， PAG受许多高皮层中心控制，包括前额叶皮层、丘脑和边缘结构。PAG中的神经元将信号传递给脑桥排尿中心(PMC)或巴林顿核。PMC将来自膀胱的感觉信息与更高层次的皮质结构整合在一起。当皮层输入认为适合排尿时，PMC通过向副交感神经节前神经元发出信号来启动排尿，这些神经元在骶脊髓与骨盆丛的节后神经元进行突触传递。这些神经元释放乙酰胆碱，激活尿路上皮的M2和M3受体，产生膀胱收缩。在排尿的这个阶段，交感神经和身体通路被抑制，允许自愿放松外尿道括约肌，从而开始排尿。

PD相关的LUTS和排尿功能障碍

LUTS是PD中最常见的自主神经症状。储藏性LUTS(夜尿症、尿急、尿频和尿急尿失禁)在疾病的早期阶段更常见，而排尿症状在疾病的后期阶段更明显。PD患者排尿功能障碍的病因是多因素的。一个关键的方面是神经源性下尿路功能障碍的发展，继发于参与排尿的上脑桥多巴胺能神经通路的衰退。其他影响排尿的年龄相关病理因素在PD患者中也很常见。超过36%的患者有膀胱出口梗阻，而许多其他患者的症状继发于盆腔器官脱垂、BPH和激素缺乏。此外，运动症状可能会阻止患者及时适当地上厕所。

大多数PD患者倾向于在正常范围内有空腔残留(＜100毫升)。在尿动力学方面，逼尿肌过度活动(DO)，无论是终末期还是阶段性，是最常见的尿动力学表现，但也可以观察到逼尿肌活动不足。其他常见的尿动力学异常包括高静息尿道压力和无抑制的外括约肌松弛。极少数情况下，PD患者会出现伪逼尿肌-括约肌协同作用障碍，可能是由于尿道外括约肌运动迟缓。

脑深部刺激:作用机制

脑深部电刺激术是一种外科手术，用于在不破坏神经组织的情况下引起大脑的化学和电变化。虽然其生理机制尚不清楚，但据推测，DBS可阻断病理振荡，释放神经保护生长因子，促进神经发生和突触可塑性，以调节包括排尿在内的神经活动成分。为了进行脑深部电刺激，电极被外科手术植入大脑的特定结构。电刺激被传送到这些区域，扰乱本地和相关网络中的信号。DBS的疗效或特殊效果可以根据受激电场的靶向解剖结构或空间关系而有所不同。DBS的总体不良事件发生率高达86%，其中许多是可逆的。这些不良事件包括但不限于言语和步态困难、抑郁、认知障碍、体重增加、尿失禁、尿潴留、尿路感染、手术部位感染、出血，以及罕见的死亡。

DBS治疗帕金森病始于2002年，当时FDA批准DBS作为一种辅助治疗，用于仅用药物无法控制症状的帕金森病患者。双侧丘脑下丘脑核(STN)和内苍白球(GPi)的DBS是两个最常见的植入部位，已被证明可以改善PD患者的运动症状。在一项随机试验中，156名严重帕金森病患者随机接受STN双侧DBS (STN-DBS)和药物治疗或单独药物治疗，接受STN-DBS的患者在运动症状方面的改善优于单纯药物治疗。此外，药物治疗和脑深部电刺激相结合可以减少所需左旋多巴当量的药物剂量。

DBS对PD患者下尿路功能的影响

已有多个研究小组研究了DBS对PD患者下尿路症状和排尿功能障碍的影响，包括尿频增加、夜尿、尿急、尿失禁、排空不全，以及对生活质量的影响。这些结果总结在表1中

下尿路症状和排尿功能障碍

虽然DBS已被证明能有效改善许多左旋多巴反应患者的运动症状，但对严重PD患者尿路症状的主观影响有不同的结果。一项对接受DBS治疗的PD患者(n = 220)和未接受DBS治疗的PD患者(n = 196)进行的调查显示，DBS组患者在频率、紧迫性、尿失禁和过度活动膀胱症状评分方面有显著改善。有趣的是，这些改善在女性患者中比男性患者更为明显。EuroInf研究是一项对60例PD患者的多中心、开放标签前瞻性研究，平均随访6个月后，STN-DBS与尿急、尿频和夜尿减少有关。这些发现得到了随后EuroInf研究的支持，该研究前瞻性地比较了接受STN-DBS (n = 101)的PD患者的非运动症状与空肠内注射左旋多巴(n = 33)和阿普吗啡(n = 39)。随访6个月后，仅STN-DBS组的尿急、尿频、夜尿症(P = 0.001)和性功能(P = 0.020)在非运动症状量表上有显著改善。

其他研究已经证明了LUTS的主观临床改善较少。在一份对30名PD患者的小报告中，其中24名患者有尿急症，30%的患者在DBS后症状改善，而70%患者的急症没有改变或恶化。在有夜尿症的受试者中，只有12%的人在DBS后感到主观改善，而88%的人没有夜尿改变或恶化。Winge等人对16名接受STN-DBS治疗的PD患者进行了一项前瞻性研究，使用两份有效问卷，国际前列腺症状评分(IPSS)和丹麦前列腺症状评分(DanPSS)，评估术前和术后LUTS。虽然STN-DBS后患者表现出运动症状改善，但整体LUTS没有变化。然而，当按症状类型分析时，患者报告术后3个月和6个月膀胱过度活动度症状减轻。3个月后在烦人的白天频率、夜尿和尿急方面有显著改善(DanPSS问卷5-8)，但这些改善在6个月后减弱。有趣的是，根据DanPSS评分＞10分的患者;最初在3个月后增加，但在6个月后下降。在随后的分析中，Winge等人比较了接受传统药物治疗(CMT)与STN-DBS、CMT与阿波吗啡泵或单独CMT的晚期PD患者。三个治疗组在IPSS或DanPSS总分上没有任何差异，但DBS患者报告的夜尿更少，也更少受夜尿困扰。DanPSS评分也与DBS持续时间相关，但与年龄或疾病持续时间无关。这些混合的结果可能归因于这样一个事实，即在DBS患者的运动症状改善后，LUTS可能变得更加明显。DBS也可能改变患者用来管理他们LUTS的应对策略。

尿失禁

尿失禁的发生与DBS相关;一些报道将尿失禁归因于外科手术或疾病进展。一项针对30名PD患者的小型研究报告称，只有21%的患者在DBS后尿失禁得到改善，而79%的患者症状恶化或没有改变。相反，一项对接受STN-DBS治疗的晚期PD患者的研究表明，男性和女性患者在12个月后均显著改善了尿失禁和频率。接受GPi DBS (GPi-DBS)的患者也有这些改善，但没有达到统计学意义。在由帕金森相关的行动障碍引起的尿失禁方面，两组没有差异。

生活质量

PD患者排尿功能障碍与生活质量差相关。在一项前瞻性试验中，33名PD患者接受了STN (n = 20)或GPi (n = 13)的DBS，显著改善了整个组的生活质量评分。当按DBS目标位置分析时，生活质量的改善仅在STN-DBS患者中得到证实。Dafsari等人也报道了STN DBS患者的生活质量提高了47%，根据帕金森病问卷(PDQ-8)的测量结果。

基底神经节:丘脑底核和内侧苍白球

基底神经节可能具有抑制脊髓-球-脊髓排尿反射的作用。STN是基底神经节的一个组成部分，通常受到外苍白球(GPe)的强直抑制。STN调节下游的GPi和黑质网状部的活动。然后，这些结构与丘脑核、额叶皮质、辅助运动区和背外侧额叶皮质进行沟通。在帕金森病中，GPe的强直性抑制减弱，导致运动症状的发展。在不服用多巴胺类药物的情况下，PD患者的双侧STN-DBS已被证明对震颤、强直和运动障碍等症状有持续改善

基底神经节的DBS在其对排尿的影响方面取得了有趣的结果。猫的早期模型显示50赫兹或更高频率的STN-DBS抑制了通过膀胱松弛和括约肌收缩的排尿反射。随后，在猪的单侧STN-DBS模型中，用化学方法诱导具有帕金森特征的猪，当刺激器变为OFF状态时，膀胱顺应性降低，最大膀胱容量(MCC)时压力增加。这些研究为DBS能有效改善尿功能提供了早期证据

小型研究已经评估了STN和GPi-DBS对帕金森病和其他运动障碍患者尿动力学的影响，其中许多研究报告了有前景的发现。Finazzi-Agro等人回顾性检查了5例STN-DBS术后9 - 12个月的PD患者。所有患者在DBS的ON和OFF状态下都有逼尿肌过度活动;然而，膀胱容量触发逼尿肌收缩增加在ON状态。当从OFF到ON状态时，膀胱容量也显著增加，从130到320毫升。Seif等人在对16例PD患者STN-DBS的研究中证实了这些发现，这些患者在刺激器植入后6至29个月进行了检查。总的来说，当刺激器关闭时，膀胱容量、顺应性和第一次排空欲望的时间都减少了。当刺激器重新打开时，第一次排空欲望的时间和膀胱容量都增加了，顺应性也恢复正常。此外，逼尿肌过度活动只在刺激器打开OFF时观察到。Herzog等人使用正电子发射断层扫描(PET)对11例PD患者的STN-DBS在ON和OFF状态下进行了比较。在膀胱填充过程中，在关闭状态下膀胱体积首先想要的空隙比在打开状态下减少。OFF状态下的充盈阶段也与额叶外侧皮层的活动增加有关，这可能表明在膀胱容量较低时，皮层试图抑制不必要的排尿。这些结果可能归因于STN-DBS的作用，使感知和处理来自膀胱的传入信息，如膀胱填充，由PAG，岛叶和丘脑

其他研究小组报告了更模棱两可或有害的结果。一项对16名使用STN-DBS的PD患者进行的前瞻性研究在中位随访6个月后，并未显示植入前后尿动力学研究有任何显著变化。Mordasini等报道了11例严重肌张力障碍患者前瞻性地接受了GPiDBS植入。DBS开启后的尿动力学评估显示最大流率降低，空腔后残余增加，但所有患者均无DO，其中4例术前有DO

这些研究的小样本量突出了需要更大的随机试验，以充分了解接受基底节区DBS的PD患者的客观膀胱改善。这些研究的结果将对进一步阐明基底神经节在排尿调节中的不确定作用至关重要。

丘脑

丘脑是位于大脑皮层和脑干之间的一系列核，它的主要功能是处理和整合感官信息。在排尿过程中，人们怀疑丘脑会过滤传入信息，然后将这些信息传递给脑岛和前扣带皮层进行高级皮质处理。研究已经证明激活丘脑在储存和排尿阶段。丘脑腹侧中间核的DBS已成功地改善了PD患者的震颤，但其对排尿的临床效果在很大程度上尚不清楚。在一项针对7名特发性震颤患者的小型研究中，在ON状态下丘脑腹侧中间核的DBS在第一个愿望和强烈的排尿愿望时降低了膀胱容量，以及在MCC。这些影响对于无泌尿系统症状的双侧DBS患者比单侧DBS患者更为深刻。

脑干

脑干结构的DBS在PD患者中已成功地改善了运动症状。例如，在PD中，桥脚核(PPN)退化，而PPN的DBS (PPN-DBS)已被证明可以改善PD患者的步态功能障碍。脑干的一些结构，如PMC和PAG已经在排尿中确定了作用。其他脑干成分也参与膀胱的储存和排空，尽管确切的机制尚不清楚。更具体地说，蓝斑(LC)是PMC的一个关键区域，在向骶脊髓传递信号以启动排尿中起着至关重要的作用。相反，脑桥吻侧网状核(PnO)可抑制PMC。其中一些结构可能在PD中退化，使它们成为DBS改善尿功能的合适靶点。

在一份大鼠通过盐水输注来诱导连续填充和排尿周期的报告中，Green等人证明，排尿前PAG (pags -DBS)的DBS抑制逼尿肌收缩，在此期间，外尿道括约肌强直性收缩和尿失禁都得以维持。在刺激期间(大约7分钟)，排尿被抑制，但一旦刺激关闭，就会恢复。PAG-DBS也改善了MCC。这些发现在另外两个大鼠研究中得到了证实。Stone等人报道，电刺激大鼠腹外侧PAG和PAG腹外侧和外侧被盖可可逆地抑制正常排尿。

MCC在打开状态比关闭状态显著增加(0.69±0.06 ml vs. 0.41±0.04 ml，分别为P＜0.05）而无膀胱顺应性的改变。Chen等人使用大鼠评估PPN、PAG、LC和PnO的DBS双极刺激。PPN-DBS能有效抑制膀胱反射性收缩;膀胱收缩面积的抑制量随电压的升高而增加。PAG和PnO的DBS也能抑制膀胱反射性收缩，但效果不如PPN-DBS。相反，LC-DBS (LC-DBS)在1.75 -2 V之间时，增强了膀胱反射性收缩。此外，在小型猪中，与PMC同源的桥上区单侧DBS显示逼尿肌压力增加并促进排尿。作者认为该区域的抑制可能在控制排尿中有治疗作用

目前，脑干定向DBS用于改善人类排尿功能障碍的研究仅限于两项。Green等人对6名最初接受PAG-DBS治疗慢性神经性疼痛的患者进行了尿动力学研究。当打开时，PAG-DBS显著增加MCC，可能是由于减少了膀胱充盈带来的不适。PAG-DBS并没有改变充填的第一感觉，或对无效[10]的第一/强烈愿望。Roy等人也报道了类似的结果，他们观察了5例PD患者，这些患者之前在PPN中放置了深部脑刺激器。MCC在ON与OFF状态的刺激下略有增加(199mlvs. 131ml，P ＜0.05)，但在受试者之间反应幅度不同。综上所述，这些研究表明，脑干结构有望成为改变和改善PD和其他神经系统疾病患者排尿功能的DBS目标。未来的研究不仅将有助于开发治疗方法，还可能引出排尿过程中个别脑干结构的精确定位

未来的发展方向

虽然DBS似乎是一种很有前途的治疗方法来调节PD患者的LUTS，但目前的研究大多局限于小队列。需要更大规模的临床试验来真正描述DBS如何影响尿动力学和主观参数的排尿功能。

NCT03202251是一项前瞻性队列研究，纳入美国泌尿学协会症状评分(AUA-SS) ＞8和神经系统症状被认为是DBS的候选者。研究参与者将分别使用验证问卷和尿动力学对其LUTS进行主观和客观评估。主要结果包括AUA-SS和失禁生活质量评分从DBS前到术后60 天。虽然这项试验没有指定在特定位置放置刺激器，但研究DBS对不同大脑结构对排尿功能障碍的影响也将是有益的。

此外，对于伴有LUTS和排尿功能障碍的晚期PD患者，DBS与其他常用手术干预方法(如膀胱内肉毒素A、骶骨神经调节或胫骨周围神经刺激)进行比较的研究尚不存在。虽然DBS是一种侵入性更强的方法，但它可能对有PD相关运动和泌尿症状的患者有益。这样的研究将有助于咨询患者的治疗选择，并将加强跨学科合作，这是护理这些患者必不可少的。

在其他神经系统疾病中，DBS的应用有助于减轻尿路症状，改善排尿功能。一项对创伤性脑损伤大鼠的研究报告称，在使用DBS刺激PnO后，排尿效率显著提高，其效果随着刺激电压增加而增加。DBS- SCI(NCT03053791)是一项I/II期多中心开放标签试验，评估DBS针对脊髓损伤患者中脑运动区的效果。这项试验主要目的是评估对运动功能的影响，但重要的次要结果包括性功能和尿功能的改变，通过有效问卷、膀胱日记、尿动力学和肾膀胱超声进行测量。

结论

许多PD患者出现麻烦的LUTS和排尿功能障碍，严重影响生活质量。对于那些因运动症状而行DBS的患者，一些人可能会经历其排尿习惯的主客观变化，这可能主要取决于刺激器的目标。DBS对排尿功能障碍和LUTS影响的生理学机制尚不清楚;需要进一步的工作来确定这些改善是归因于更好地控制运动症状还是其他机制。需要更大的、长期的随机研究来全面描述DBS对PD和其他神经系统疾病患者LUTS和排尿功能障碍的益处和其他结果。