遗传代谢病之脊髓性肌萎缩症

简介

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种由于运动神经元存活基因1（SMN1）突变所致的神经肌肉病，是最常见的婴幼儿致死性常染色体隐性遗传病之一，新生儿发病率约为1/10000-1/6000，人群携带率为1/72-1/47。

病因

SMA是由运动神经元存活基因1（SMN1）突变所致，SMN1位于5q13，SMN1基因突变导致运动神经元功能障碍，进而肌肉萎缩无力，临床表现为脊髓性肌萎缩。约95%的情况SMA的发生是SMN1 基因的7号外显子纯合缺失导致的，少于5%的SMA发病情况是一个SMN1因为7号外显子缺失而失活，另一个SMN1 其中发生点突变而失活导致。

临床表现及分型

本病临床表现差异较大，根据患者起病年龄和病程，我们将SMA由重到轻分为4型。临床表现为进行性、对称性，肢体近端为主的广泛性弛缓性麻痹与肌萎缩，智力发育及感觉均正常。

Ⅰ型：婴儿型，又称Werdnig-Hoffman病，约占全部SMA病例的45%。患儿出生后6个月内起病，出现迅速进展的进行性、对称性四肢无力，最大运动能力不能达到独坐。患儿表情及眼球运动正常，由于舌肌和口咽部肌群无力导致哭声弱、吸吮无力、咽反射减弱，易发生误吸。呼吸肌无力突出，多数患儿在2岁内死于呼吸衰竭。其中根据患儿临床程度的轻重，又分为三个亚型。

Ⅱ型：中间型，约占30%-40%。患者多在生后6-18个月起病，进展较Ⅰ型慢，最大运动能力可达到独坐，但独坐年龄落后于正常同龄儿，不能独站或独走。肌无力以近端为著，下肢重于上肢，面肌及眼外肌不受累，舌肌萎缩。随着病程进展，出现吞咽困难、咳嗽无力呼吸功能不全、脊柱侧弯、关节挛缩等合并症。部分患儿在儿童期丧失独坐能力。尽管寿命相较于正常人短，但多数可以活到成年期。

Ⅲ型：青少年型，约占20%。患者多在出生18个月后起病，早期运动发育正常，可独走，部分独走时间延迟。随年龄增长出现以近端为主的肌无力，下肢重于上肢，最终部分丧失独走能力，逐渐依赖轮椅。随病情进展，可出现肢体肌束颤、足部畸形，部分患者因脊柱侧弯、呼吸功能不全等影响日常生活，预期寿命不缩短或轻度下降。

Ⅳ型：成人型，早期运动发育正常，成人起病，出现肢体近端无力，进展缓慢，预期寿命不缩短。

需要注意的是，临床所见的疾病分型相同的患儿，因为年龄及康复介入的时机，临床表现并不尽相同，这就表明，积极的康复治疗对于患儿运动功能的维持和异常姿势的预防及改善情况起着重要作用。

诊断

一般有上述典型临床症状和家族史者，结合肌电图和基因检测，可明确诊断。随着目前基因检测的普及，多能得到明确诊断，不同的确诊年龄，往往意味着治疗介入的时机不同，也往往会影响患儿的临床表现及最终结局。需要注意的是婴儿型SMA应与先天性肌病和周围神经病相鉴别。

治疗：

虽然目前还没有根治的方法，但随着新的治疗药物的研发和康复治疗的早期介入，许多病人获得更长的生存期，生活质量得到提高。目前主要的治疗方法有：

1药物治疗

诺西那生钠是第一种获批的治疗SMA的精准靶向治疗药物，于2016年底在美国首次获批，并于2019年4月在中国上市。2021年6月，中国国家药品监督管理局正式批准了利司扑兰用于治疗2月龄及以上患者的脊髓性肌萎缩症（SMA）,这是首个在中国获批治疗SMA的口服治疗药物。这两种药物均是通过调节相关基因的表达，提高功能性SMN蛋白水平，延缓疾病进展，不同的是诺西那生纳通过鞘内注射给药，而利司扑兰可通过口服给药。这些药物将为中国的SMA患者和家庭提供更多的治疗选择。目前已在多个省市进入医保目录，对于大多数家庭，是一种目前可以接受的治疗方案。

2019年5月24日FDA批准Onasemnogene abeparvovec在美国上市，该药是一种基于腺相关病毒9型载体的基因疗法，用于治疗2岁以下患有运动神经元存活基因1等位突变导致的脊髓性肌萎缩症的儿童患者，其商品名为Zolgensma。Zolgensma?可以透过血脑屏障，为单次静脉注射给药，一次给药有望达到长久的治疗效果，不过，一次性治疗定价为数百万美元，对于普通家庭来说，仍是可望不可即的一种治疗方式。

值得注意的是，目前上市的治疗药物，无论在国内还是国外，用于临床治疗时间均不长，它们的远期疗效及不良反应仍有待临床进一步验证。

2对症处理SMA的各种并发症

如久卧病床导致的肺部感染及压疮、营养不良、骨骼畸形和精神社会性问题。

3康复治疗

对于SMA患儿来说，功能障碍并不仅限于肌力的减退，在临床中所见的患儿，关节挛缩是普遍存在的，因此，定期进行运动功能的评估，根据患儿的功能水平采取相应的科学康复训练，进行包括物理治疗(PT)、结合支具或矫形器、规律运动训练等在内的综合康复治疗仍是目前干预、延缓疾病进展的主要手段，这些治疗手段对于SMAⅡ型和SMAⅢ型的孩子尤为重要。即使今后应用“可治疗药物”，康复训练仍应贯穿治疗全程。