考来烯胺散在儿童胆汁淤积症中的应用

复旦大学附属儿科医院肝病科 库尔班江·阿布都西库尔

考来烯胺作用原理：

考来烯胺散是不融于水的大分子阳离子交换树脂，口服后不会吸收到体内。口服考来烯胺后可吸附肠道的胆汁酸、胆固醇代谢产物及一些不明致痒物质并从粪便排泄，减少胆汁酸、胆固醇代谢产物及致痒物质从肠道重吸收，最终降低体内胆汁酸及胆固醇水平，也能够起到止痒作用。

考来烯胺被批准用于以下疾病：

• 饮食干预无效的原发性高胆固醇血症及高胆固醇血症合并轻度甘油三酯升高。
• 没有完全胆道梗阻的胆汁淤积性疾病引起的瘙痒症。高达80%的患者口服考来烯胺2周后瘙痒症得以好转。

考来烯胺在国内外还被用于以下儿童或成人肝脏疾病：

• 胆汁淤积症
• 阿拉杰里（Alagille）综合征
• 各类进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）
• 希特林蛋白缺乏症
• 其他遗传性或难治性肝内胆汁淤积症
• 妊娠期肝内胆汁淤积症
• 胆道闭锁葛西术后患者
• 胆汁淤积性瘙痒症
• 胆管消失综合征
• 原发性硬化性胆管炎（PSC）
• 原发性胆汁性肝硬化（PBC）

考来烯胺也是目前治疗胆汁淤积性瘙痒的一线药物：

• 因早晨胆汁和引起胆汁淤积性瘙痒的物质都在胆囊内，患者晨起瘙痒不是很明显。早餐时胆囊内胆汁和引起瘙痒的物质排到肠道，故随早餐口服考来烯胺时利胆和止痒效果最理想。需要时可以适当增加随餐口服考来烯胺的次数或量。（注意：晨起口服考来烯胺的建议最适合大孩子、1岁以后和断夜奶的幼儿。2-4个小时吃一次奶或辅食的1岁以内婴儿和还没断夜奶的幼儿是没有必要一定要早餐或晨起口服消胆安）。
• 有人研究考来烯胺治疗妊娠期肝内胆汁淤积症，19%的患者服药后瘙痒评分减轻50%以上，用药起效时间约为7-10天。
• 另外一项研究对比考来烯胺及安慰剂对肝内和肝外胆汁淤积症引起的瘙痒，治疗2周后考来烯胺治疗的患者瘙痒减轻55.7%，治疗4周后瘙痒减轻的比例升高至63.6% ，而安慰剂治疗的患者瘙痒均有加重。
• 英国国王学院用考来烯胺治疗18例Alagille综合征患者，3例患者瘙痒明显好转，12例患者瘙痒部分好转，只有3例患者效果不明显或无效。
• 有报道长期口服考来烯胺治疗ATP8B1基因突变引起的良性复发性肝内胆汁淤积症1型（PFIC）患者。起初患者频繁发作严重的胆汁淤积症，准备接受肝移植。医生采取长期，小剂量口服考来烯胺的措施，嘱咐患者发现瘙痒时增加考来烯胺用量。经过9年的治疗，患者胆汁淤积症发作次数逐渐减少，发作时间逐渐缩短，后来未再发作胆汁淤积症，患者也避免了肝移植。治疗期间没有发现考来烯胺明显的副作用。作者认为考来烯胺不仅可以缩短良性复发性肝内胆汁淤积症患者发作时间，可能也可以预防胆汁淤积症发作。
• 考来烯胺问世超过半个世纪，但多数医生不知道这个药可以治疗高胆固醇血症及慢性肝病引起的瘙痒症从而改善患者生活质量。考来烯胺是相对安全的药物，但为了达到良好的疗效，避免药物不良反应及药物相互作用，医生和临床药师需要进行健康教育向患者告知正确用药方法。

考来烯胺有没有副作用？

• 因考来烯胺不会在肠道吸收到体内，通常被考虑是个安全的药物。
• 部分患者口服考来烯胺后大便出现少量褐色或黑色颗粒状物质应属于正常现象。
• 常见的副作用包括消化不良和腹胀，但一般也不会引起其他后果。有报道服药之前把考来烯胺多泡一会或多搅拌一会在口服可以减少上述副作用。
• 部分患者出现便秘或大便干燥，可以通过多喝水，多吃富含纤维的食物可以减轻此副作用。
• 极个别情况下，严重肾功能异常、脱水或口服利尿剂的患者长期或大剂量口服考来烯胺时可能会出现电解质或酸碱平衡紊乱。
• 考来烯胺可能会干扰以下药物的吸收：脂溶性维生素、洋地黄糖甙类、普奈洛尔、华法林、噻嗪类利尿药物、四环素、甲状腺素、铁剂、他丁类降脂药物、依折麦布、苯巴比妥、非甾体类抗炎药物、洛哌丁胺及三环类抗抑郁药物。为了避免药物相互作用，口服考来烯胺时建议与上述药物间隔时间口服。
• 我们临床上常建议考来烯胺和其他所有药物至少间隔3个小时服药，但国外也有建议把其他药物放在服用考来烯胺前一个小时或服用考来烯胺后4个小时口服的做法。
• 长期服用考来烯胺的患者可能需要补充脂溶性维生素。
• 有学者研究长期考来烯胺治疗儿童家族性高胆固醇血症对营养吸收的影响。18例患者经过接受1年到2.5年的考来烯胺治疗。超过一年的考来烯胺治疗可引起叶酸缺乏，口服补充叶酸可纠正缺乏，故学者建议长期口服考来烯胺的患者补充叶酸。所有患者没有发现凝血酶原时间出现异常。经过2年的考来烯胺治疗，虽然血清维生素E、维生素A及无机磷水平明显下降，但均保持在正常范围内。虽然家族性高胆固醇血症患儿口服考来烯胺期间看起来不需要补充脂溶性维生素，但需要定期监测凝血功能、维生素A和维生素E和维生素D水平。口服考来烯胺的孩子没有出现脂肪泻，监测血清铁、维生素B12、钙和蛋白水平均未见明显变化。
• 一项动物实验给老鼠喂养含考来烯胺的饲料6个月，通过跟不含考来烯胺的饲料喂养的老鼠比较判断考来烯胺对铁吸收的影响。长期喂养考来烯胺饲料的老鼠铁吸收、维生素B12吸收减少，血红蛋白水平也有下降。
• 另外一项研究给老鼠喂养含2%的考来烯胺饲料一个月，和喂养正常饲料的老鼠对比。喂养含考来烯胺的老鼠粪便及尿液排除的钙、镁、铁和锌元素增多。然而喂养含考来烯胺的老鼠血液和组织钙、锌、铁等离子含量没有变化，但镁含量减少。肠道维生素D的吸收减少和甲状旁腺激素分泌增多可能解释钙、镁和锌代谢紊乱。另外，考来烯胺可以吸附铁元素减少吸收可以解释铁代谢紊乱。
• 有报道肾功能不好、脱水或口服利尿剂的孩子长期或大剂量口服消胆安可能会加重电解质或酸碱平衡紊乱。

家长需要知道：

• 只有长期而且大剂量、或每顿餐都口服考来烯胺的孩子才有可能出现明显的营养吸收障碍。
• 短期、每日1-3顿、小剂量口服消胆安应该是安全的，一般也不会导致明显的营养吸收障碍。
• 考来烯胺只可能会影响服药时那一顿饮食里面一小部分营养的吸收（也不会影响所有营养的吸收），但不会影响不吃考来烯胺时吃的营养物质吸收。
• 需要长期或大剂量口服考来烯胺的孩子多数情况下本身属于难治性胆汁淤积症或难治性肝病，难治性胆汁淤积症和难治性肝病的孩子就算不吃考来烯胺，本身也会有明显的脂溶性维生素缺乏、营养吸收障碍、腹泻、腹胀等情况。
• 当出现营养素缺乏或肠胃不适，不一定代表全是因为考来烯胺引起的，大部分情况下难治性肝病或难治性胆汁淤积症本身引的肠胃不适或营养吸收障碍。

长期、大剂量口服考来烯胺的孩子也建议在肝病专科医生指导下监测疗效、副作用及营养吸收指标。以下推荐供家长参考：

• 定期复查血25羟维生素D3水平，可以准确可靠的判断是否存在维生素D缺乏。
• 定期复查凝血功能，可以准确可靠的判断是否存在维生素K1缺乏。
• 定期检查血常规，可以准确可靠的判断是否存在贫血。
• 贫血的孩子要检查血清铁蛋白、叶酸和维生素B12水平，可以准确可靠的判断是否存在铁、叶酸和维生素B12缺乏。（注意：微量元素铁、血清铁等检测项目一般不能可靠判断是否缺铁）
• 定期检查骨密度，骨密度减少的孩子提示钙吸收障碍，应该需要多晒太阳，加强补充维生素D3水平促进钙吸收。（注意：不要单纯补钙，奶制品钙含量很高，吃奶的孩子一般不需要补钙，血清钙和微量元素钙也不能准确判断是否缺钙。只有不能吃奶制品的孩子需要额外补钙。）
• 长期维生素D缺乏的孩子可以检查甲状旁腺功能看看有没有甲状旁腺功能亢进，必要时加强补充维生素D3到正常水平后复查甲状旁腺功能。
• 定期检查甲状腺功能，如果发现甲状腺功能低下（TSH升高），可以考虑减少考来烯胺用量或停药，如果因为肝病或瘙痒原因无法停用减少考来烯胺，可以考虑口服补充优甲乐。

长期口服考来烯胺的孩子如果出现便秘，只要孩子每天有一次大便，拉大便的时候不是很难受，没有出现肛裂或便血等情况下是可以不用管的。如果大便很干燥拉不出来、超过2-3天不拉大便、或拉大便时出现大便带血或肛裂可以采取以下措施：

• 不是葛西手术后的孩子可以口服益生菌。
• 能吃辅食的孩子可以多吃蔬菜、水果、粗粮等纤维素含量高的食物。
• 不能吃辅食的孩子可以多喝水、口服乳果糖。乳果糖口服液可以每天口服一次，每次口服2.5-5ml，根据大便性状和次数可以适当增加药量或用药次数，目标大便是每天至少一次的软便。

参考资料：

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