汪惠/杭化莲合作揭示基于分子特征逆转理论的肝癌“老药新用”新策略

2022年2月22日，上海交通大学医学院附属仁济医院-上海市肿瘤研究所和肝脏外科在eLife上合作发表了文章A survey of optimal strategy for signature-based drug repositioning and an application to liver cancer，提出了一种利用药物分子特征数据库LINCS来实现“老药新用”的方法，并在随后的研究中运用该方法找到了一种具有抑制肝癌发生发展潜力的药物。

目前，尽管已经有多种基于分子特征逆转的药物预测方法被提出，但由于缺少合适的基准测试方法来评估预测性能，在选择最优预测方法这一问题上学界仍未达成共识。此外，先前的研究大多都聚焦在药物预测方法而忽视了疾病的分子特征对预测结果的影响。为了应对这些挑战，该研究提出了两种新的性能评估方法来对药物预测的结果进行评估。

在这基础上，该研究首先对6种主流的基于分子特征逆转的药物预测方法（包括XSum，XCos，XCor，XSpe，KS test以及RGES）进行了性能评估，发现了XSum在几乎所有的测试条件下都具有比其他方法更好的预测性能。考虑到XSum使用的top基因的数量（topN）可能会对结果产生影响，作者同时也对所有可用的topN进行了评估，并发现topN设定在200附近时，XSum可以发挥出最强的预测性能。

随后，作者又探究了疾病的分子特征对预测结果的影响。疾病的分子特征对药物预测的影响主要体现在两个方面：第一是其分子特征所包含的基因数量（signature size）；第二是其分子特征所对应的疾病临床特征。通过全面评估，该研究发现纳入~100个疾病特征基因可以取得最优的药物预测效果。同时，疾病的分子特征也需要尽可能全面地反应该疾病的临床特点（比如能反应肿瘤的预后、转移及耐药）。

此外，该研究还探讨了其他可能影响预测结果的因素，包括药物分子特征的来源细胞系、药物处理的浓度和时间及药物数据标准化方法等，并在综合所得结论的基础上对药物预测的几个关键步骤进行了优化，提出了如下策略：（1）使用的药物数据最好来源于相关性最强的细胞系；（2）XSum应作为首选的药物预测方法，XSum的参数topN设置在200附近可以得到最优的预测性能；（3）疾病的分子特征需要全面地反应其临床特点，分子特征所包含的基因数量最好在100个左右。

作者将这一药物预测策略在肝癌中运用，找到了一些具有抑制肝癌发生发展潜力的“老药”。其中，评分排名第一的药物高三尖杉酯碱（HHT）在2012年被FDA批准用于治疗慢性髓系白血病。实验结果证明了HHT在体内和体外都可以有效抑制肝癌细胞的生长，其与肝癌治疗的一线药物索拉菲尼联用时具有一定的协同效应。此外，HHT还可通过抑制肝星状细胞（HSC）的激活从而缓解肝纤维化的进展。总而言之，该研究的结论不仅为未来开展“老药新用”研究提供参考，也为肝癌治疗提供了新的思路。

该研究的通讯作者为上海交通大学医学院附属仁济医院-上海市肿瘤研究所汪惠副研究员、王存研究员和肝脏外科杭化莲主任医师。上海交通大学医学院博士研究生杨晨、上海市肿瘤研究所助理研究员张海林、陈梦诺以及博士研究生王思颖为该研究的共同第一作者。