脑深部电刺激（DBS）治疗12种疾病的最新进展

脑深部电极刺激术在神经、精神疾病领域的应用探究有十余种疾病，目前FDA批准DBS的适应症有：帕金森病、肌张力障碍、原发性震颤和强迫症等，JoachimK. Krauss教授在Nature Reviews Neurology (影响因子IF：20.257)发表了《Deep brain stimulation: current challenges and future directions》。

图：脑深部电刺激（来源于网络）

丘脑底核 （STN）是治疗PD症状的关键靶点。苍白球内侧核GPi也是一个共同的目标，STN和GPi之间的选择通常是由多学科团队中的讨论所决定，并由患者的临床情况和需求决定。尽管随机研究表明，与GPi刺激相比，STN刺激对运动症状和多巴胺能药物减少的影响可能更大，但在STN刺激后，不良的认知和情绪影响可能更普遍。大量研究还表明，在STN上的 DBS手术，即使在术后5或10年也能持续改善症状，尽管由于潜在的退行性疾病的无情发展可能导致认知和步态下降。

在过去的25年中，DBS已成为治疗难治性运动回路疾病患者（最常见的是帕金森病，肌张力障碍和原发性震颤）的治疗标准。DBS在控制运动症状方面非常有效，但迄今为止DBS的使用常仅限于高收入国家，尽管许多发展中国家的使用正在上升。对2002年至2011年美国出院数据库的分析表明，在此期间进行了30,000多例DBS手术。同期，关于DBS相关的论文和著作的数量也急剧增加，1991年至2014年间出版了7,000份。在过去的5年中，DBS 在帕金森治疗方面的出版物数量下降，可能代表了学术上的逐渐接受，由此完善或改进设备或程序的研究数量超过了其评估初始疗效的报告总数。

用于肌张力障碍的DBS手术治疗，比其在PD中的应用落后了大约十年。几项以盲法延迟发作刺激进行的假手术随机对照试验现已证明苍白球的内侧部（GPi）进行DBS手术对广泛性和节段性原发性（遗传性和特发性）肌张力障碍和宫颈肌张力障碍的治疗有效，并证明DBS在肌张力障碍的治疗中起着重要作用。例如，如今在一些儿童期肌张力障碍中，苍白球的DBS手术被认为是一线治疗。已确定手术年龄和肌张力障碍持续时间是最重要的预后指标。GPi已成为肌张力障碍中DBS最确定的目标。 GPi刺激可显著改善肌张力障碍的许多表现，且不良反应的发生频率较低。

原发性震颤是DBS在1997年被FDA批准使用的第一个运动障碍适应症，并且在众多研究中证明其功效后，它已成为常规治疗方法。在长期随访中，部分患者的生活习惯，诸如构音障碍（dysarthria）和步态共济失调 (gaitataxia)之类的长期不良反应的出现，仍然是DBS治疗原发性震颤患者的挑战。刺激丘脑底核或直接瞄准该区域的纤维束是否会提供更好的长期改善仍不清楚。尽管DBS是安全有效的，但也经常考虑使用诸如射频消融(radiofrequency ablation)，放射外科以及越来越多的磁共振引导聚焦超声等病灶疗法。丘脑DBS也已用于其他类型的震颤，包括多发性硬化症(multiple sclerosis)，对此，一项随机盲法试验验证了其巨大的临床益处。

用于抽动秽语综合征的DBS最早是在1990年代末期引入的。然而，与DBS在其他运动障碍中的发展相比，这种治疗方式在抽动秽语综合症中的传播缓慢。迄今为止，全球接受过DBS的Tourette综合症患者人数估计少于300。在该患者组中，DBS的主要问题之一是症状的复杂性，其包括各种抽搐(tics)和精神障碍，例如人格障碍，焦虑，抑郁，滥用药物等。关于靶目标的选择的不确定性反映了对如何最佳地利用DBS治疗的疑虑，其中包括运动和边缘回路中涉及的基底神经节和丘脑的子区域。多年来，DBS治疗抽动秽语综合征的功效已在多个病例系列中得到证实，通常患者人数较少。根据荟萃分析，症状较重的患者比症状较轻的患者受益更少。2017年发表的一项随机对照试验未发现在最初的盲期研究中接受GPi刺激治疗的Tourette综合征患者的抽动明显改善，但在研究的开放阶段证实抽动得到改善。需要对随机对照设计进行更多研究。

慢性疼痛DBS的第一个适应症，几十年前才被认为是运动障碍的常规治疗方法。但是，在1980年代和1990年代由于各种原因（包括招募患者的时间长久）而停止了两项大规模研究后，DBS止痛药未能获得广泛普及，其使用仅限于全球的一些专门中心。由于疼痛的自我评估具有主观性，因此对疼痛患者的DBS结果评估本质上比运动障碍患者更加困难。尽管通常可以通过鸦片剂治疗很好地控制伤害性疼痛，但对于重度难治性神经性疼痛患者，应考虑丘脑或扣带回为靶目标的DBS治疗。

几十年来，癫痫外科治疗的主要手段一直是切除手术，对于不适合病灶手术切除的患者，可以选择采用DBS。刺激的目标包括丘脑核，如丘脑前核ANT中央核束旁核复合体（centromedian–parafascicular complex）和海马。人们对以DBS为癫痫治疗为中心策略的早期期望被削弱（或者被病灶切除术取代），在ANT靶目标的DBS研究证明了DBS的疗效，但也清楚地表明多数患者术后不会再无癫痫发作。闭环刺激（Closed-loopstimulation），可以通过传感电极检测癫痫发作活动并提供电刺激以防止癫痫发作，这是一项有前途的技术

重度抑郁是一种常见且具有挑战性的疾病，可能会严重影响生活质量，日常功能以及最终预期寿命。目前正在研究DBS的几种大脑靶点，以治疗抑郁症，包括与舌下扣带皮层（SCC）中的Brodmann区域25相邻的白质，内囊前肢（ALIC），腹侧尾状核（ventral caudate），缰外侧核（lateralhabenula）和前脑内侧束（slMFB）的上外侧分支。迄今为止，没有一个令人信服的事实证明这些目标比其他目标更有效，且有一些研究人员建议所有这些领域都代表同一情感调节回路中的关键节点。在所有这些领域中，迄今为止，SCC的为靶目标患者数量最多。但是，在抑郁症中的两项针对在SCC或ALIC 靶点的DBS手术的多中心随机对照试验研究均未成功。

强迫症（OCD）是一种破坏性的精神疾病，其特征是严重的性欲减退性强迫症和焦虑症。尽管可以使用对许多患者有效的心理药物和心理治疗策略，但多达三分之一的患者对标准的指导一致的治疗无反应。在1999年，有人提议采用ALIC刺激术替代不可逆囊切开术（Capsulotomy）来治疗强迫症，这是DBS最早的精神适应症之一。早期结果导致靶标重新定义为ALIC腹侧区域（腹膜和腹侧纹状体）和/或伏隔核。在过去的几年中，有学者将靶点向后移动，以终末皮层的核团为目标。与抑郁症一样，已经提出了多种治疗DBS的强迫症的靶标，目前大多数处于研究阶段。在北美，欧洲和其他地方，有关这些应用的研究正在进行中。

神经性厌食症是一种常见，普遍且极具挑战性的疾病，是任何精神疾病中死亡率最高的疾病之一。尽管疾病的身体表现（即严重的消瘦和营养不良）通常是最明显的，但越来越多的文献已经认识到边缘和情绪回路在触发和维持疾病中的关键作用。一些公开的，前瞻性的案例系列已经发表，以研究DBS在神经性厌食症中的作用。在迄今为止最大的系列研究中，有16名患者接受了SCC为靶点的DBS手术，并在临床和影像学上接受了1年的监测。DBS与抑郁症和焦虑症的统计学上显着改善相关，并且还与通过PET检查测得的与疾病相关的关键结构中脑葡萄糖代谢的持续变化有关。在治疗开始后的几个月，患者开始显示出体重的逐步改善，这被认为与改善对情绪调节的控制以及增加对神经性厌食症特有的强化治疗的参与有关。这些结果（除其他外）表明，DBS在复杂情况下（如神经性厌食症）的作用可能是高度难治患者综合和多方面治疗中的辅助手段。

患有双向情感障碍的患者会在不同的时间出现极端强烈的情绪状态， 这些疾病的发生频率不及严重抑郁症低，但会使人衰弱，并增加自杀风险。很少有患者被纳入重度抑郁症的DBS研究中，但是没有证据表明DBS在双相抑郁症中的疗效不及在单相抑郁症中。DBS到SCC，伏隔核和slMFB似乎与双相情感障碍的治疗效果相关，但尚未完成随机，假对照试验。

阿尔茨海默氏病(AD)是最常见的神经退行性疾病，其特征是记忆力和认知功能的逐渐下降。尽管在过去的三十年中，我们在组织学，遗传学和放射学上对AD的病理学标志的理解取得了实质性进展，但是在治疗上几乎没有取得进展。当前的治疗策略旨在提高乙酰胆碱的利用率，逆转已知的生化和代谢紊乱或清除或防止淀粉样蛋白和tau蛋白沉积。DBS影响关键边缘回路传导活动中的能力推动了其在AD中的研究。最初的研究报告说，对海马外流途径(hippocampaloutflow pathway)的刺激导致一些患者代谢不良和认知能力下降。已经提出了几种针对AD的DBS靶目标，包括穹隆前部，内嗅皮层和Meynert基底核（NBM）的区域。

DBS是一种功能强大的工具，可用于治疗脑部疾病并研究其潜在的病理生理学。在过去的二十年中，DBS的飞速发展使得DBS成为神经传导通路障碍的治疗手段，从许多方面来看，DBS临床应用仍在不断发展，技术创新将集中在实用性的改善上，包括延长电池寿命，设计更小的设备以及开发除无线技术集成之外的更具针对性和适应性的刺激。但目标始终如一，即尽可能安全有效地治疗脑部疾病。（如有侵权请联系删除）