视神经脊髓炎谱系疾病的几个常见问题解答

早在19世纪，由Devic描述了一组视神经和脊髓相继严重受累的病例，命名德维克病（Devic disease），又名视神经脊髓炎（neuromyelitis optica, NMO）。2004年Lennon等研究并证实水通道蛋白4（aquaporin-4, AQP4）高度聚集于脊髓灰质、中脑导水管脑室周围的星形胶质细胞足突中，AQP4抗体直接参与了NMOSD的发病。对AQP4抗体的深入研究发现，某些局限形式的脱髓鞘疾病，如单发或复发性视神经炎（optic neuritis, ON）、单发或复发性长节段横贯性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis, LETM）、伴有风湿免疫疾病或相关自身免疫抗体阳性的ON或LETM等，与NMO具有相同或类似的发病机制。Wingerchuk等2007年把上述临床表型命名为视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD）。2015年，国际NMO诊断小组将经典的NMO及局限形式的NMOSD整合为广义概念的NMOSD，并以AQP4-IgG作为分层，制定了诊断标准。简要来说，视神经脊髓炎归属于视神经脊髓炎谱系疾病，后者涵盖前者，当前已被临床医生广泛应用。

NMOSD多急性起病，临床症状重于其他炎性脱髓鞘疾病，可迅速导致患者失明、瘫痪、尿便障碍等，如不能及时诊治，上述症状往往难以恢复。为什么NMOSD破坏力这么大呢？首先从血脑屏障的构成谈起，星形胶质细胞足突与毛细血管内皮细胞、基膜共同构成血脑屏障（图1左）。血脑屏障能机械性阻止多种物质，如毒素、某些非脂溶性药物、炎性细胞等进入脑内，但由于内皮细胞上还存在不同类型的转运器，可使大部分营养物质和代谢产物顺利通过，以维持神经系统内环境的相对稳定。而AQP4位于星形胶质细胞足突上，在一定病理状态下，AQP4受到AQP4抗体的攻击，足突降解进而血脑屏障破坏，活化的巨噬细胞与嗜酸性粒细胞和中性粒细胞产生细胞因子、氧自由基等造成血管和实质的损伤，最终导致包括轴索和少突胶质细胞在内的白质和灰质的损伤（图1右）。这就是NMOSD患者症状重，未经免疫治疗或延迟治疗难以恢复的病理机制。

图1. 正常血脑屏障及破坏后模式图

临床工作中，相当多的患者以视力下降为首发表现，首先就诊于眼科，而基层医院眼科往往忽略血清AQP4抗体的检测，造成一分部AQP4抗体阳性者不能早期识别，仅诊断为视神经炎，未规律进行序贯治疗，导致疾病复发。

一部分以呃逆、顽固性呕吐起病的患者首先就诊于消化科，经完善检查排除消化系统疾病后或病人出现视力下降、肢体麻木无力等其他神经系统功能障碍后，方才就诊于神经内科。而这一过程往往耗费数日或数月，病人可能遗留较为严重的后遗症。此种类型危害性最大，呃逆、顽固性呕吐患者消化科就诊治疗而无缓解时，一定要转换思路、考虑该病的可能。

此外，一小部分以脊髓炎为首发表现的患者脊髓受累节段较短（＜3个椎体节段），并非典型的长节段脊髓病变（≥3个椎体节段）。部分医生仅因影像学不符合常见LETM而忽略AQP4抗体的检测，从而导致误诊、治疗不完善。

NMOSD急性期经激素、丙种球蛋白或血浆置换治疗后，症状可以获得程度不等的缓解，其中一部分患者考虑到免疫抑制药物副作用或经济负担未进行规律的序贯治疗（免疫抑制治疗）来预防疾病的复发，还有一部分患者服用免疫抑制剂一段时间后自觉症状稳定而自行停药。那么，上述两种情况会增加疾病复发风险吗？

韩国一项研究评估了AQP4阳性的NMOSD停止免疫抑制治疗的结局，17例患者均维持无复发状态3年以上方才停药，其中14例（82％）停药后6个月（4-34）复发，3例为严重复发；14例中12例应用硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯，平均复发时间为停药后4个月，另外2例应用利妥昔单抗的患者，分别在停药后85个月及54个月复发[1]。

另外一项分析了AQP4/MOG抗体阴性的长节段横贯性脊髓炎患者免疫抑制治疗与远期复发风险和结局的相关性，结果显示双阴性的LETM远期预后差，复发率高，早期免疫抑制治疗可使患者获益（图2）[2]。

图2.AQP4/MOG抗体阴性的长节段横贯性脊髓炎治疗策略与结局

从《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2021版）》[3]（以下简称《指南》）中关于序贯治疗的表述（图3）可以看出，AQP4抗体阳性以及AQP4抗体未知或阴性、复发病程的NMOSD患者，确诊后尽早启动治疗，并坚持长程治疗，但《指南》并未明确“长程”为多久。有文献指出，对于血清AQP4抗体阳性的NMOSD患者，免疫抑制治疗通常持续至少5年[4]。考虑到该病后果往往严重，一些专家提出可终生治疗；也有专家建议，免疫治疗的疗程应根据复发频次和残疾严重程度酌情调整。譬如，抗体阳性的NMOSD若平稳数年，可考虑低剂量激素或低剂量低频率的利妥昔单抗治疗；抗体阴性的NMOSD若之前恢复良好且平稳数年后，可考虑停药[5]。

图3. 《指南》中关于序贯治疗(预防复发治疗)的建议

治疗药物分为单克隆抗体药物及免疫抑制剂两大类，国际上已有3种单克隆抗体药物被美国FDA或欧盟正式批准用于治疗NMOSD，包括补体抑制剂、IL-6受体阻断剂及B淋巴细胞耗竭剂，分别为依库珠单抗、萨特丽珠单抗、伊纳利珠单抗，其中萨特丽珠单抗已被中国国家药物监督管理局批准用于治疗12周岁以上AQP4抗体阳性的NMOSD患者，但目前尚未正式应用于临床。目前我国应用最多的是超说明书适应证的利妥昔单抗，也有少部分患者接受托珠单抗治疗。

此外，免疫抑制剂被广泛应用于临床，按照询证证据级别及国内药物可及性，依次为吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、氨甲喋呤、他克莫司及环磷酰胺，具体使用方法及注意事项参见《指南》。

[1] KIM S H, JANG H, PARK N Y, et al. Discontinuation of Immunosuppressive Therapy in Patients With Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder With Aquaporin-4 Antibodies [J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2021, 8(2):

[2] MAILLART E, DURAND-DUBIEF F, LOUAPRE C, et al. Outcome and risk of recurrence in a large cohort of idiopathic longitudinally extensive transverse myelitis without AQP4/MOG antibodies [J]. J Neuroinflammation, 2020, 17(1): 128.

[3] 黄德晖, 吴卫平, 胡学强. 中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南(2021版) [J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2021, 28(06): 423-36.

[4] CARROLL W M, FUJIHARA K. Neuromyelitis optica [J]. Curr Treat Options Neurol, 2010, 12(3): 244-55.

[5] SELLNER J, BOGGILD M, CLANET M, et al. EFNS guidelines on diagnosis and management of neuromyelitis optica [J]. European journal of neurology, 2010, 17(8): 1019-32.