追求卓越的肺癌手术进化史——less is more

1933年4月5日，Evarts A.Grallam为其朋友James Gilmore计划实施左肺上叶切除治疗肺癌。术前经X线和支气管镜病理已明确诊断。但术中发现肿瘤位于左肺上叶支气管开口附近，与左主支气管非常接近，而且叶间裂发育不全，左肺下叶也发现小的结节性病变。Grallam当时并不能确定那些结节就是恶性的，但考虑到病人左肺上叶的情况，下叶结节恶性的可能性大。经过迅速而又慎重的考虑后，Grallam决定实施左全肺切除，手术用时约1 h 45 min。术后病理诊断为左肺上叶上皮癌，有淋巴结转移。由于失血过多，病人恢复的很慢，术后还出现支气管胸膜瘘，44天后才出院。但患者一直活到了1963年，78岁的时候因患其他疾病而去世，术后存活达30年。

这一案例的成功存在着很多偶然因素，但也激发了外科医生广大的兴趣，原来外科在肺癌的治疗中能取得这么好的效果！开启了外科治疗肺癌的先河，但是全肺切除并发症多，对患者心肺功能要求高。

Grallam报道的全肺切除成为治疗肺癌的主流术式，但这一时期仍有医生为肺癌患者实施肺叶切除。肺叶切除仍会被用于以下情况：1.心肺储备功能下降；2. 当病变较小、位于肺的外周且无淋巴结累及迹象时。Churchil对其中心在1930-1950年间的肺癌手术进行总结，发现肺叶切除组术中死亡率低于全肺切除组，5年生存率却高于全肺切除组[1]。

1951年，美国斯隆凯特林纪念医院的胸外科主任William G.Cahan，在国际会议上第一次介绍了“纵隔淋巴结清扫”的概念。1960年发表文章，将根治性肺叶切除的定义为一个或两个肺叶的整块切除联合肺门区域和纵隔淋巴的清扫，并详细介绍了每个肺叶切除的详细操作步骤[2]。从此肺叶切除+肺门、纵隔淋巴结清扫逐步成为早期肺癌治疗的标准术式 。

1973 年，Jensik等报道了肺段切除手术治疗早期肺癌的15年经验，术后远期生存率与肺叶切除术相近，肿瘤直径＜2cm行肺段切除术预后更佳[3] 。1995年，肺癌研究组(Lung Cancer Study Group, LCSG)进行的前瞻性多中心随机对照研究（LCSG821），发现亚肺叶切除局部复发率是肺叶切除的3倍，死亡率增加30%（P=0.08,目前一般不认为有统计学意义），而且并不能降低围手术期并发症、不能增加远期肺功能[4]。因此，早期肺癌的亚肺叶切除术仅适用于心肺储备较差或具有肺叶切除禁忌的患者。（请注意这一幕也曾出现在肺叶切除和全肺切除的争论之时）。这一研究的致命缺陷在于纳入的为≤3cm的肺癌患者，多数仅经X线确定，没有患者进行PET/CT检查。因此，仍有医生坚持对早期肺癌行亚肺叶切除。

随着CT应用的普及，更多的早期肺癌被发现，其中很多都是以磨玻璃为主的早期肺癌。2011年，JCOG0201研究验证了影像学表现与预后之间的关系，将肿瘤最大径≤2cm且肿瘤实行成分直径占比（CTR）≤0.25定义为影像学非侵袭性肺癌[5]。随之发现磨玻璃成份为主的肿瘤预后良好，随将影像学非侵袭性肺癌的CTR调为≤0.5[6]。

实性成份占比（CTR）示意图

同一时期，2011年的国际肺腺癌新分类是建立在AAH-AIS-MIA-LPA等一系列生长缓慢特殊类型肺癌分子生物学特性的深刻认识之上，肺癌预后和影像学、病理形态甚至分子标志物都密切相关，并决定手术方案选择^[7]。 通过术中冰冻指导术中具体手术方式，但对病理科有较高要求，术中冰冻和术后病理有一定差异，不是所有中心都具备这一条件^[8]。

三个重要的临床研究

JCOG0804 /WJOG4507L是针对JCOG0201所定义的影像学非侵袭性肺癌进行的一项单臂研究，对于经CT确定≤2cm、CTR≤0.25的肺癌，行亚肺叶切除（主要是大的楔形切除）在确保足够切缘的情况下，其5年RFS达99.7%。楔形切除术后并发症少，比肺叶切除能更多保留肺功能[9]。

JCOG0802/WJOG4607L是一项多中心、开放标签、3期、随机、对照、非劣效性试验，主要结果：5-年OS，肺叶vs肺段为91.1% vs 94.3% (HR 0.663, 95% CI 0.474-0.927, 非劣检验 p＜0.0001, 优效检验 p=0.0082)。5-年 RFS，肺叶 vs 肺段为87.9% vs 88.0% (HR 0.998, 95% CI 0.474-0.927)。

主要终点结果

肺段切除比肺叶切除的FEV1下降更少，（术后6个月：10.4% vs 13.1%, p＜0.0001; 术后1年：8.5% vs 12.0%, p＜0.0001），差值分别2.7%（术后半年）和3.5%（术后1年），但未达到预先设置的10%的差值。

次要终点之肺功能结果

术后复发方面，肺段切除组的局部复发率显著高于肺叶切除术组（10.5% vs 5.4%, p=0.0018）,而包括局部复发、远处复发或者远处和局部同时复发的总体复发情况两组是相似的。作者推断其原因可能为：肺段切除比肺叶切除保留了更多的肺实质，这不仅有助于进一步治疗原发性肺癌的复发和第二原发肺癌，而且或许有助于进一步治疗可能存在的其他癌症和致命疾病。而且在LCSG821 研究中局部复发亚肺叶切除是肺叶切除的3倍[4]。但是在JCOG0201中几乎无复发[5]，而且JCOG0802中虽然对切缘做了很高的要求，仍有切缘和支气管残端复发的情况。因此我们需要术前需要做好良好的规划、术中对切缘仔细评估，可能会有利于满足切缘要求、减少切缘复发。

只适用于肿瘤最大径≤2cm，且肿瘤的中心必须位于肺野外三分之一的早期肺癌。需要强大的病理支持，对切缘和淋巴结进行评估。最终病理明确的淋巴结受累的以及术后局部淋巴结复发患者的比例达到了12.66%。

术后淋巴结受累数据

术后发现淋巴结受累共65例。

术后复发情况

术后局部复发以及同时局部+远处复发共88例，减去11例切缘复发+2例支气管残端复发共140例可能出现淋巴结受累的情况。淋巴结受累率：140/1106=0.1266。

局部淋巴结的微转移可能导致其复发。而淋巴结受累发生在CTR=1和0.5＜CTR＜1中有无差别未进一步说明以，无淋巴结清扫个数数据。JCOG084中大部分是大的楔形切除而且未进行淋巴结清扫，但几乎无淋巴结复发的情况 [9] 。进行彻底的淋巴结清扫对于某些患者可能是必须的，早于影像学检测出淋巴结受累可能有助于我们选择合适的手术方式。

期待JCOG1211和CALGB140503试验结果发布，进一步指导临床实践、对早期 NSCLC选择合适的手术方式。

参考文献：

[1] Churchil E D . The surgical management of carcinoma of the lung ; A study of the cases treated at the massachusetts General Hospital from 1930-1950[J]. J Thorac Surg, 1950, 20.

[2] Cahan W G . Radical lobectomy[J]. Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 1960, 39(5):555-572.

[3] Jensik R J , Faber L P , Milloy F J , et al. Segmental resection for lung cancer. A fifteen-year experience[J]. Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 1973, 66(4):563-572.

[4] Ginsberg R J , Rubinstein L V . Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group.[J]. Annals of Thoracic Surgery, 1995, 60(3):615-622.

[5] Suzuki K , Koike T , Asakawa T , et al. A prospective radiological study of thin-section computed tomography to predict pathological noninvasiveness in peripheral clinical IA lung cancer (Japan Clinical Oncology Group 0201).[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2011, 6( 4):751-756.

[6] Hisao, Asamura, and, et al. Radiographically determined noninvasive adenocarcinoma of the lung: Survival outcomes of Japan Clinical Oncology Group 0201[J]. Journal of Thoracic ＆ Cardiovascular Surgery, 2013.

[7] Travis W D , Brambilla E , Noguchi M , et al. International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Classification of Lung Adenocarcinoma[J]. Journal of thoracic oncology: official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer, 2011, 6(2):244-285.

[8] Liu S , Wang R , Zhang Y , et al. Precise Diagnosis of Intraoperative Frozen Section Is an Effective Method to Guide Resection Strategy for Peripheral Small-Sized Lung Adenocarcinoma.[J]. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2016, 34(4):307.

[9] Suzuki K , Watanabe S I , Wakabayashi M , et al. A Single-arm Study of Sublobar Resection for Ground Glass Opacity Dominant Peripheral Lung Cancer[J]. Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 2020(Suppl 3).