肾移植术后B19病毒的防治

近年来，随着检测技术水平的不断提高，对 HPV-B19检测手段的提高，肾移植受者在术中、术后需应用大剂量免疫抑制剂，机体长期处于免疫抑制状态，免疫功能不全，导致感染成为肾移植术后的重要并发症之一。

微小病毒B19是一种单链DNA病毒，首次发现于1974 年，由澳大利亚病毒学家Yvonne Cossart在筛查献血者血清中的乙肝病毒时，在B组的第 19 号样品中发现，命名为微小病毒B19；1986 年首次报道肾移植受者感染。PVB19 主要通过呼吸道飞沫传播，其他传播途径有输血、实体器官移植（solid organ transplantation, SOT）和骨髓移植、母婴传播等。病毒全球分布，一年四季均可发病，以冬春季节多见。随着年龄的增长，既往感染率逐渐升高，成年人群可达40%-80%。在免疫正常人群，PVB19 感染主要引起儿童的传染性红斑、成人的关节病变等，这些表现与免疫复合物引起的Ⅲ型变态反应有关，极少发生有症状的贫血。而在肾移植受者，由于免疫功能不全，特异性抗体产生不足或延迟，不能产生足够强度的抗原-抗体反应，缺乏免疫复合物沉积的表现；且病毒不能被及时清除，持续感染骨髓中的红系祖细胞（human erythroid progenitor cells，hEPCs），并在其中复制增殖，引起PRCA[5]，临床表现为血红蛋白急剧下降甚至发生再生障碍危象（transientaplastic crisis，TAC）；另有部分患者可能发生血栓性微血管病变（thrombotic microangiopathy，TMA）等移植肾功能损害。目前尚无特异性抗病毒药物。在免疫正常人群，PVB19 感染病程呈自限性，多无需治疗；而在免疫抑制患者，因自身不能产生足够抗体以中和病毒，常需临床干预。肾移植术后PVB19 感染的治疗主要依靠静脉应用免疫球蛋白（IntravenousImmunoglobulin，IVIG）、调整免疫抑制剂等。及时合理的治疗预后相对较好，但病程中仍可能对移植受者产生诸多影响，且约 1/3 患者可复发，其治疗给受者带来巨大经济负担。

目前，国内对于肾移植术后PVB19 感染的研究较少，尚无系统的预防策略和诊疗方案。HPV-B19 主要通过呼吸道、密切接触、输血或血液制品及感染供者的移植物等途径感染肾移植受者 ，HPV-B19 具有较高传染性，潜伏期为 4~14 d，其传染性通常发生在潜伏期或症状出现前，当患者出现症状后病毒传染性降低。HPV-B19 在易感家庭接触者中的感染率高达 50%

临床表现：HPV-B19 感染可引起人类多种疾病临床表现多种多样，与宿主的年龄及免疫状态有关。在免疫功能正常的成人，HPV-B19 感染最常见的症状是躯体网状皮疹和外周关节病，约20%的感染者无症状，或仅表现为发热、头痛等类似感冒样症状，预后良好，多呈自限性。在免疫抑制的肾移植受者中，HPV-B19感染的临床表现多不典型，可导致全身系统多种器官的慢性或严重疾病。PRCA 是肾移植受者 HPV-B19 感染的最常见表现，以持续性 PRCA 多见。在肾移植受者中，持续的红细胞前体溶解和红细胞生成减弱可能导致慢性严重的 PRCA。因此，当肾移植受者出现不明原因的持续性贫血或重度贫血，血红蛋白（hemoglobin，Hb）呈进行性下降，且伴有网织红细胞（reticulocyte，RET）减少症和对 EPO 缺乏反应，需要多次输血或在减少免疫抑制剂和（或）停药后仍持续贫血，应警惕HPV-B19 感染。HPV-B19 感染还可导致移植肾病变 ，如肾小球疾病、血栓性微血管病等在肾移植受者中，少数 HPV-B19 感染者还可出现发热、关节或肌肉痛、皮疹、全血细胞减少（白细胞减少、血小板减少）等症状，以及肝炎、心肌炎、肺炎及无菌性脑炎等疾病 。采用调整免疫抑制治疗强度联合 IVIG 的治疗方案可有效治疗肾移植受者 HPV-B19 感染，疗效优于单用 IVIG 方案；输 血 对于严重贫血、PRCA 患者，建议输血治疗纠正贫血。值得注意，对 HPV-B19 感染者采用EPO 或罗沙司他治疗会导致贫血加重，应避免使用。在 HPV-B19 的致病机制中，已发现 EPO 在 HPV-B19复制过程中起重要作用，其可促进红细胞前体溶解 ，并且 EPO 的应用会引起 IVIG 抵抗 ，对症治疗 发热患者给予降温处理；关节或肌肉痛者，限制活动，可适当服用布洛芬等非甾体消炎药，减轻症状。

治疗措施：1）人免疫球蛋白IVIG 治疗的给药方案 IVIG 给药剂量为200~400 mg/（kg d），连续应用 5~10 d 为一个疗程，

2）调整免疫抑制治疗强度：1.调整为低强度免疫抑制剂，建议首选将他克莫司转换为环孢素。其次，可选择停用 MMF 或麦考酚钠，转换为来氟米特或咪唑立宾等抗增殖药物。2.减少免疫抑制剂的剂量，建议首选减量 MMF 或麦考酚钠。监测钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）的血药浓度，若病情允许，可酌情减量 CNI。特别需要注意，在降低免疫抑制强度的过程中，排斥反应发生风险会增加，加强监测，

3）抗病毒治疗：西多福韦（cidofovir）是一种具有抗巨细胞病毒活性的无环核苷磷酸衍生物，西多福韦可能抑制 HPV-B19 复制和感染性。

4）其他治疗手段：输血，补充造血原料：叶酸、蔗糖铁等，降温，抗感染等对症处理。