皮肤隆凸型纤维肉瘤

介绍

皮肤隆凸型纤维肉瘤（dermatofibrosarcoma protuberans, DFSP ）是一种比较罕见和低度恶性的肿瘤，属于皮肤软组织肿瘤的一种^1-3。1890年，Taylor首先报道了DFSP，但是在1924年，Darier将DFSP确立为一种与众不同的临床病理实体，1925年，Hoffmann报道了3例该病，并总结先前的报道，将该病定义为DFSP⁴。国外有文献报道黑色人种相较于白色人种，发病率较高，好发于女性⁵。肿瘤增长缓慢是DFSP的一个生长特征，其恶性程度低，但是局部复发率非常高。成人DFSP最常见于躯干部位，依次为上肢、下肢、头部、颈部等，有报相关文献报道肿瘤也可发生于生殖器^6,7。DFSP在儿童中的位置分布总体上与成人相似，但是稍有不同，儿童有好发于下肢与肢端的倾向⁸

流行病学与临床表现

DFSP可发生于各个年龄阶段，该病好发于30-50岁之间，DFSP可发生于不同的年龄阶段，主要好发于30-50岁，在成人中，其在所有恶性肿瘤中比率大约为0.1%，在所有的软组织肉瘤中大约占1%。DFSP在儿童中的更加罕见，据报道其发病率为1/1000000^9-11。有报道男性患者发病的人数要多于女性病人¹²，也有报道女性患者发病的人数稍高于男性患者¹³，也有报道男女发病之间没有明显差异.最常发病于躯干部位^514-16。DFSP在儿童时期的发病更加的罕见，目前多是以个案和数量较小的病例报道，儿童时期经常被误诊为良性的血管畸形或者错构瘤，很多研究认为很多成人时期确诊为DFSP的患者，其实在儿童时期就已经发病^17,18。一些研究报道DFSP好发于20岁到40岁^5,19,20，也有报道其好发于20岁到59岁²¹，也有报道其最常发病于30岁到50岁⁴。一些研究报道肿瘤的大小一般在1cm到5cm之间^22-24，Maressa报道DFSP的肿瘤大小中位数为3.0cm，范围为1mm到30cm²⁵。Silvia 报道DFSP的肿瘤大小中位数为2.0cm，范围为1cm到20cm²⁶。

大多数DFSP源于真皮层，但是也可以起于皮下组织，最常见于躯干和肢体近端^21,27,28。国外学者从SEER数据库提取了6817例于2000-2010年间上传至该数据库的DFSP患者，其发现的DFSP病变部位分布情况为：42%位于躯干部位；21%位于上肢；21%位于下肢；13%位于头颈部；1%位于生殖器⁵。Gustavo 纳入了451例儿童DFSP于1973-2010年间上传至SEER的数据库的患者，其发现的肿瘤分布情况如下：躯干部位是最常见的（41%），上肢于下肢分别是24%和22%，头颈部只占了12%²⁹。儿童于成人在肿瘤位置分布上总体相似，但是儿童病例会较多的出现于肢端，大约有9-15%的儿童病例^23,30。。目前尚无相关报道阐述DFSP在分布上的存在差异的相关原因，但是有学者认为儿童病例较多的分布于肢端，可能体提示肿瘤的发生与创伤有关^11,30,31。据报道，大约10%到20%的DFSP是由创伤引起的，但是目前仍不清楚具体的相关性²³。有一些报道DFSP可出现于术后切口疤痕处，烧伤后的疤痕，接种疫苗的地方，甚至纹身的地方^32-34。

Penner于1951年第一次报道了一个发生转移的DFSP, 该DFSP拥有较高级别的组织学结构，伴纤维肉瘤样变，定义为纤维肉瘤型DFSP（Fibrosarcomatous dermatofibrosarcoma protuberans, Fs-DFSP）³⁵。Evans报道，Fs-DFSP患者的中位年龄为56岁，而NFs-DFSP的中位年龄为37岁，Fs-DFSP患者的中位年龄要明显高于NFs-DFSP的中位年龄³⁶。也有报道Fs-DFSP与 NFs-DFSP在年龄之间没有明显的差异³⁷。Fs-DFSP大约在所有DFSP中占比约10%到20%，相较于非Fs-DFSP，Fs-DFSP侵袭性较高，复发率更高，转移率高达57%，且预后较差。EVA报道，在单因素和多因素分析中，Fs样改变均是扩大切除术后复发的危险因素¹⁹。目前DFSP是发展成为Fs-DFSP的机制仍然不清楚³⁸。

DFSP的临床鉴别诊断范围比较广，在临床上需要与DFSP鉴别的疾病有：神经纤维瘤、表皮囊肿、平滑肌瘤、恶性黑色素细胞瘤、基底细胞癌、硬纤维瘤、疤痕疙瘩、皮肤纤维瘤、脂肪瘤、结节病、结节性筋膜炎、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤或其它的软组织肉瘤。

组织病理

在组织学上，DFSP的组成为非典型却形态比较均一的梭形细胞，并呈现不规则的轮状或者席纹状排列^39,40。DFSP比较特征性的组织表现是DFSP可以侵入相当远的周围组织，肿瘤细胞以不规则的触手样的突起，通过脂肪小叶和组织间隔侵犯皮下组织¹⁸。虽然DFSP有着特征性的组织学特点，但是免疫组化有利于与其它良性肿瘤鉴别，比如皮肤纤维瘤，92-100%的DFSP可以呈现弥漫性的CD34染色阳性，波形蛋白(vimentin)、巢蛋白(nestin)和载脂蛋白D也可呈现阳性，细胞角蛋白(cytokerins)、平滑肌肌动蛋白(smooth muscle actin，SMA)、 S100、 CD56因子XIIIa、Stromelysin 3和组织蛋白酶 K（Cathepsin K ）均呈现阴性^4,21,32。

据报道，在Fs-DFSP中，高达50%的病例CD34呈现阴性⁴¹。Sasaki报道Fs-DFSP中Ki-67指数明显高于NFs-DFSP的Ki-67指数，NFs-DFSP 8.9% ±6.3% vs FS-DFSP 21.5% ±5.1%⁴²。

分子学机制

Hoffmann于1925年将该肿瘤定义为皮肤隆凸型纤维肉瘤⁴。DFSP的分子学诊断由Bridge于1990年描述，并首次报告了在DFSP中发现超环状染色体⁴³。 DFSP发病的特征性分子机制为t（17；22）（q22；q13）易位，这种易位可能以平衡的或非平衡的线性易位形式出现，也可能以一种或多种的环状染色体的形式出现⁴⁴。该易位最终造成17号染色体上的Ⅰ型a1型胶原基因（collagen type I alpha 1 ，COL1A1）与22号染色体上的血小板衍生生长因子β（platelet-derived growth factor beta ，PDGFβ)）融合，该基因编码的融合蛋白会引起PDGFβ基因转录上调，结合并激活血小板衍生生长因子β受体，经过自分泌或者旁分泌的方式，促进促有丝分裂刺激因子生成，参与肿瘤的发生和发展^45,46。国外有文献报道儿童中可出现平衡的或非平衡的线性易位，但没有发现环状染色体，而在成人中，可见非平衡的线性易位和环状染色体，没有发现平衡的易位⁴⁴。在先天性病例中，其染色体异常发生于胚胎时期，但具体发病机制仍不清楚，目前也没有流行学数据发现任何易感因素，环境变化对于妊娠期间DFSP的发生发展的作用也不清楚^11,47。

虽然t（17；22）（q22；q13）易位是DFSP的特征性的发病机制，但是大约有8%-10%的DFSP没有发现COL1A1- PDGFβ 融合基因^48-50。先前的研究报告发现有其它可能的易位，包括：t（5；8）（q13-14；p21）、t（2；17）（q33；q25）、t（9；22）（q32；q12.2）和t（X；7）（q21.2；q11；2）^50-52。Nolan报道了一例Fs-DFSP通过转录组测序后发现了一种新的基因融合，MAP3K7CL与ERG基因融合，两组基因都在21号染色体的长臂上⁴⁹。Ikumi报道了一例未出现COL1A1- PDGFβ基因融合的病例，通过检测发现一种新的基因融合，COL1A2与PDGFβ的基因融合⁵⁰。Dadone-Montaudié报道了两种新的基因融合，COL6A3基因与PDGFD基因融合，EMILIN2基因与PDGFD基因融合，PDGFD基因位于11q22.3，其编码的蛋白属于血小板衍生生长因子家族，其在促进细胞增殖与血管生成中有重要作用，COL6A3基因位于2q37.3，其编码的蛋白参与细胞的黏附，与COL1A1同属于一个家族，EMILIN2基因定位于18q11.32-p11.31，其编码的蛋白是糖蛋白相关的胶原蛋白超家族的一种⁵³。

Hiraki-Hotokebuchi收集了65例患者的65例肿瘤样品，通过免疫组织化学染色评估Akt-mTOR途径蛋白（Akt，mTOR，4EBP1和S6RP）和PDGFRα/β的磷酸化情况，其结果通过Western印迹法证实，研究发现，大多数Akt-mTOR途径蛋白（p-Akt，p-mTOR，p-4EBP1和p-S6RP）的磷酸化存在显着正相关，在非Fs-DFSP和DFSP组间，磷酸化的PDGFRβ与Akt-mTOR途径蛋白的磷酸化密切相关，这项研究表明Akt-mTOR途径蛋白和PDGFR的激活以及DFSP向Fs-DFSP的发展有关³⁸。

Saab报道了一名57岁的女性患者，皮肤活检显示梭形细胞增生，免疫组化结果提示肿瘤细胞对CD34呈弥漫阳性，对上皮膜抗原呈现多灶反应性，对平滑肌肌动蛋白呈局灶性弱阳性，但是Fish检测没有发现COL1A1和PDGFB基因融合，单核苷酸多态性阵列研究检测到一条染色体片段17q21.33-q25.3，该片段重叠了整个COL1A1基因，在17q21.33处有一个断点，大约是250 Kb着落到COL1A1基因的3‘端；在11号染色体上获得了多个片段增益；还有一个具有正常拷贝数和等位基因频率的RB1基因位，尽管没有COL1A1和PDGFB基因融合，但是它显示了17q染色体的拷贝数增加，而且对伊马替尼的治疗有一定的反应⁵⁴。

虽然报道大约90%甚至更高的DFSP患者发现了COL1A1- PDGFβ基因融合，但是大约有8%-10%的DFSP没有发现COL1A1- PDGFβ 融合基因，可能由于DFSP较为罕见，其具体的发生发展的机制目前仍不是特别清晰，其靶向药物伊马替尼的效果仍不是特别好，目前也缺少体外实验探讨其可能的发生发展的机制。

分期系统

目前，对于DFSP，尚没有没有标准的分期系统，美国肌肉骨骼肿瘤协会(Musculoskeletal Tumor Society, MSTS)根据组织学级别和肿瘤是否局限于某一解剖学区域为依据来分期系，DFSP可分为ⅠA期或ⅠB期，MSTS分期系统中的Ⅱ期是指组织学高度恶性的肿瘤，并不适用于DFSP或DFSP-FS⁵⁵。美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)在软组织肉瘤分期系统种，也包含了DFSP，如果肿瘤最大直径不大于5cm，则定义为T1；如果肿瘤的直径大于5cm，则定义为T2；N0代表没有淋巴结转移，N1代表为有远处淋巴结转移；组织级别方面，如果是低级别或者肿瘤细胞高等分化则为G1；中等级别和中度分化则为G2；高级别与未分化的则为G3；M0代表没有远处转移，有远处转移的则为M1。大多数的DFSP为Ⅰ期（T1或者T2，N0M0G1）；Ⅱ期为T1N0M0,G2或者G3，或者T2N0M0G2; Ⅲ期则为T2N0M0G3或者T1/T2N1M0；Ⅳ期为T1/T2 N0/N1 M1⁵⁶。欧洲皮肤论坛（European Dermatology Forum ，EDF)、欧洲皮肤肿瘤协会（the EuropeanAssociation of Dermato-Oncology，EADO)）和欧洲癌症研究和治疗组织(the European Organization ofResearch and Treatment of Cancer,EORTC)将原发性肿瘤定义为Ⅰ期，发生淋巴结转移的肿瘤定义为Ⅱ期，发生转移的肿瘤则定义为Ⅲ期⁵⁷。

大多数的DFSP都比较表浅，可以通过体格检查来评估肿瘤的范围、活动度以及周围淋巴结的情况。DFSP的生长特点为不对成性生长肿瘤常常可以像指样延申，也可侵犯肌肉组织，为了明确肿瘤的深度和范围，可以行核磁共振(MRI)检查，特别是对于头颈部的肿瘤，肿瘤较大，复发的肿瘤，MRI可以较好的明确肿瘤的浸润程度⁵⁸。在T1加权像，与正常的肌肉组织相比，DFSP可以呈现等信号、低信号或者高信号，且信号通常都要低于皮下脂肪组织，在T2加权像，DFSP的信号强度可高于脂肪，也可以与脂肪组织呈现相似的中等信号强度⁵⁹。DFSP的淋巴和血行扩散都比较罕见，其发生转移最常见于肺，对于伴发纤维肉瘤样变的DFSP和复发的病例，可以行胸部CT进行评价有无肺部转移⁴¹。

治疗

手术

DFSP的标准手术方式为扩大切除手术，据报道其术后复发率大约在0%到41%之间⁶⁰。目前，莫氏显微外科手术（Mohs micrographic surgery MMS)已经成为另一种可选择的治疗DFSP的手术方式，研究报道MMS 术后DFSP复发率大约在0-6.7%之间^61-65。虽然现在两种手术方式的优劣仍在存在争议，但是多个研究表明MMS相较于扩大手术，DFSP术后复发率更低^22,61,66。DFSP往往被误诊为良性包块，从而只接受了普通的包块切除手术，据报道其术后复发率高达26-60%⁶⁷。

Malan在EMBASE、Google Scholar和Medline检索有关对比MMS与扩大切除手术治疗DFSP的研究，最后纳入5篇研究，共计684个患者，回顾性分析发现MMS术后复发率为2.72%，扩大切除术后的复发率为9.1%，MMS术后复发率明显要低于扩大切除术后的复发率⁶⁸。Lee回顾性分析对比了30例冰冻MMS和41例石蜡MMS术后的复发情况，冰冻MMS术后复发率为3.3%低于石蜡MMS组的复发率（7.3%），冰冻MMS手术时间也相对短一些⁶⁹。

Fs-DFSP通常被认为是NFs-DFSP的进展性改变，并导致肿瘤发生转移的风险增加，术后复发率高^13,70。在单因素分析和多因素分析中，FS样改变都是复发的危险因素。FS改变通常可以发现于P-DFSP中，但是有些研究报道FS改变仅仅在复发的DFSP中发现^71,72。国内有学者发现，FS-DFSP在R-DFSP组的比例要明显高于P-DFSP组。在一篇多中心研究中， Eva A et al.报道了肿瘤直径大于5cm的DFSP相较于较小直径的DFSP，在扩大切除术后更容易复发¹⁹。但是，也有一些研究报道DFSP的术后复发与肿瘤的大小不相关^73,74。在最近的一篇回顾性研究中，仅仅在单因素分析例，肿瘤的直径大于5cm与DFSP术后复发相关，而在多因素分析里，肿瘤直径大于5cm不是危险因素。

化疗

目前，对于DFSP，尚无常规化疗有效的报道，一项研究报道使用长春新碱/放线菌素和环磷酰胺治疗，没有明显的反应⁷⁵。

放疗

关于放疗对DFSP的效果还存在一定的争议，单纯放疗作为DFSP治疗方式的研究较少⁷⁶。Suit报道了3例部分切除术后接受放疗的DFSP患者，放疗剂量为67-75Gy，在术后85月、106月和108个月后，肿瘤没有发生进展⁷⁷。Ballo报道了一例术后复发的病例，只接受放疗，没有明显的效果。虽然目前缺少DFSP患者接受放疗的随机对照实验，但是放疗目前被推荐与扩大切除手术联用或是一些无法完全切除肿瘤的病例⁷⁶。Lingner报道了35例DFSP患者术后均接受了放疗，28例接受了扩大切除手术，7例未完全切除，28例扩大切除术后合并放疗的患者没有发生肿瘤复发，4例未完全切除但是术后进行放疗的患者也没有发现复发，3例未完全切除且术后没有进行放疗的患者术后肿瘤发生了复发，这项研究认为对于无法完全切除的或者无技术条件进行MMS的病例，可以考虑切除术后联合放疗⁷⁸。有一篇关于放疗对DFSP效果的meta分析纳入了12篇回顾性的研究，总共有167个病例，术后复发率为11.74%，对于没有完全切除的病例，其术后复发率为14.23%，虽然手术后联合放疗的病例其复发率要低于单纯做手术的的病例，但是没有明显的统计学差异⁷⁹。但是需要指出的是，目前存在的临床报道证据级别都较低，缺乏大宗的前瞻性、对照研究。

分子靶向治疗

大约90%的以上的DFSP病例具有特征性的17号和22号染色体的不平衡易位，并导致COL1A1与PDGFβ融合，COL1A1- PDGFβ 融合基因通过自分泌激活环上调PDGFβ受体信号，参与肿瘤的发生发展⁵²。伊马替尼为PDGF受体和其它酪氨酸激酶的抑制剂，目前已经被FDA批准用于治疗DFSP。在一项回顾性病例系列研究中，报道了10例DFSP，其中8例为局部进展期，2例为发生转移的 DFSP，患者接受了伊马替尼（800mg/d）治疗，8例属于局部进展期疾病患者均发现基因融合，且均对治疗有反应，其中有2例完全缓解，在2例发生转移的DPSF种，一例有典型的基因融合，患者在7个月内，肿瘤部分缩小，而另一例患者无基因融合，对治疗无反应⁸⁰。一项多中心的前瞻性研究虽然2007年因为招募不利提前终止实验，但是在北美的试验部分，招募了8例DFSP患者，伊马替尼用法为400mg/d，欧洲的试验部分，招募了16例患者，伊马替尼用法是400mg一日2次，研究发现11例患者获得部分缓解(46%)，另外9例病情稳定，较大剂量的伊马替尼剂量并没有明显的优势⁸¹。德国的一项多中心Ⅱ期试验中，16例DFSP患者接受了至少6周的伊马替尼(600mg/d)治疗，如果病情稳定或改善则继续治疗，12周时，由研究人员评估是手术切除肿瘤还是继续伊马替尼治疗，只要疾病进展或出现不可耐受的副作用，便停止伊马替尼治疗，12周时，7例患者部分缓解，5例病情稳定，2例肿瘤进展⁸²。法国一项关于伊马替尼治疗DFSP患者的Ⅱ期试验中，25例成人DFSP患者(20例原发，5例复发进行2个月伊马替尼(600mg/d)，25例患者中有21例存在COL1A1-PDGFB融合基因，仅9例患者(36%)获得临床缓解，疗程更长的新辅助治疗可能有益，该报道未介绍远期结果⁸³。

目前，伊马替尼已经开始应用于DFSP患者，但是一些接受该治疗的患者在治疗期间，出现了耐药性现象，但是其发生的具体机制仍不清楚。Hong JY报道了一例45岁的女性DFSP患者，该患者在服用伊马替尼的早期效果良好，但是最后产生了耐药性，肿瘤进展迅速，研究者对该患者治疗前和治疗后的肿瘤组织均做了全基因组测序，治疗前未发现明显的拷贝数改变、插入和缺失，但是在抗伊马替尼的肿瘤组织中发现了8个基因的非同义体细胞突变，分别是ACAP2、CARD10、KIAA0556、PAAQR7、PPP1R39、SAFB2、STARD9和ZFYVE9，该研究揭示了肿瘤组织对于伊马替尼产生抗药性的可能机制⁸⁴。Grant Eilers报道了一例53岁的女性患者，肿瘤位于胸部，并且肿瘤转移到了肺部与骨，患者服用伊马替尼后效果不佳，病情恶化，与西罗莫司合用后，起初效果明显，但是由于产生了并发症（血栓性微血管病和肾衰）而停药，虽然改用舒尼替尼和其它药物，该患者最终死亡，研究者在一开始肿瘤活检时提取了细胞并成功进行了体外培养，通过SNP发现了CDKN2A和CDKN2B的纯和缺失，并导致P16的丢失，提示CDK4 / 6是DFSP中潜在的治疗靶点，用两种结构上不同的选择性CDK4 / 6抑制剂PD-0332991和LEE011对培养的细胞进行的体外干预，发现RB1磷酸化受到抑制，并抑制细胞的增殖，并对成功移植该肿瘤细胞的老鼠进行药物实验，发现用PD-0332991（150mg / kg）进行体内治疗可抑制小鼠的异种移植物生长，研究者认为CDKN2A缺失可以促进DFSP进展，CDK4 / 6抑制剂是对于P16阴性的和伊马替尼耐药的FS-DFSP的有效治疗方法⁸⁵。Silvia Stacchiotti对4例发生转移的且未经伊马替尼治疗的FS-DFSP和2例发生转移的且经过伊马替尼治疗的FS-DFSP进行转录组测序，结果发现，在伊马替尼治疗后的肿瘤组织中，表达上调的基因主要为编码免疫球蛋白和影响内皮细胞的功能和分化的基因，通路富集性分析发现集中于抗原提呈和NK介导的细胞毒性等通路上，而且TGFB2, PDGFD和TGFBR1等激酶通路明显下调，但是限于只有一例出现耐药性，未能较好的发现其可能的耐药机制⁸⁶。目前伊马替尼治疗DFSP的有效性仍不太理想，且用药期间，会产生一定的耐药性，其具体机制探索仍然缺乏高质量的研究。

索拉非尼也是美国FDA批准的酪氨酸激酶抑制剂，Kamar报道了一例复发的DFSP伊马替尼治疗无效，索拉非尼的治疗有效⁸⁷。依维莫司是雷帕霉素类（mTOR）抑制剂，一例对于伊马替尼治疗发生耐药性的DFSP，在改用依维莫司继续治疗后，肿瘤对该药物有较好的反应⁷²。但这些靶向药物对DFSP的确切疗效，需要更多的临床证据支持。

总结

皮肤隆凸型纤维肉瘤（Dermatofibrosarcoma protuberans, DFSP）是一种恶性度较低皮肤和软组织肿瘤，其组织起源目前还存在一定的争议。虽然DFSP很少发生转移，但是术后有着较高的复发率。Fs-DFSP大约在所有DFSP中占比约10%到20%，相较于非Fs-DFSP，Fs-DFSP侵袭性较高，复发率更高，且预后较差。虽然t（17；22）（q22；q13）易位是DFSP的特征性的发病机制，但是大约有8%-10%的DFSP没有发现COL1A1- PDGFβ融合基因，可能需要更多的研究去探索。目前手术仍是治疗DFSP的标准治疗方式，推荐扩大切除手术和MMS，MMS相较于扩大手术，术后复发率更低。目前对于复发的病例、无法切除的病例和转移的病例，伊马替尼作为PDGF受体抑制剂，已经被FDA批准用于治疗难治性或复发性DFSP。

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