肺淋巴管肌瘤病（Lymphangioleiomyomatosis, LAM）

淋巴管平滑肌瘤病（LAM）是一种罕见的转移性肿瘤，主要发生在育龄女性。其特征是异常平滑肌样LAM细胞浸润和增殖，导致肺实质破坏和肺囊肿形成。多系统可受累，在中轴淋巴管中形成充满液体的囊性结构（例如淋巴管平滑肌瘤）和腹部受累（肾血管平滑肌脂肪瘤（AML））。LAM可散发（S-LAM）或也可与结节性硬化症（TSC）相关（TSC-LAM）。过去认为多达30%患者合并TSC，但最近的研究结果表明，LAM并发囊性改变的发病率更高并且随着年龄的增长而增加（多达80%的受试者年龄＞40岁）。TSC是一种显性遗传性疾病，与皮肤、眼睛、大脑、心脏、肺、肝脏和肾脏的多种良性肿瘤以及罕见的恶性肿瘤有关，分别由编码hamartin和tuberin的TSC1或TSC2基因的功能缺失突变引起。这导致雷帕霉素（mTOR）信号通路的机理靶标的结构性激活，导致不适当的LAM细胞生长和增殖，以及LAM细胞的浸润和转移扩散。根据器官受累情况，患者可能出现在劳力性进行性呼吸困难、气胸、乳糜性胸腔积液或腹部肿块，包括AML和淋巴管平滑肌瘤。通常，肺部症状最多见，但往往被误诊为其他呼吸系统疾病，如哮喘、肺气肿或COPD，进而导致诊断和治疗延迟。

LAM是一种罕见的疾病，在全球女性中患病率为（3.4~7.8）/100万。然而，由于大多研究是回顾性的，而且往往包括TSC-LAM病例，因此实际的总体患病率可能被低估。临床症状显著的S-LAM几乎只发生于女性患者。尽管如此，经放射学和/或组织学证实的LAM在男性中仍有报道，在一项研究中，高达10%的男性TSC患者有肺囊性改变，尽管很少出现体征。30-80%的女性TSC患者会出现LAM的临床表现。三分之二发病患者是绝经前30-40之间的女性，但年龄范围可以从青春期前延伸到老年人。只有一项研究表明种族差异，表明S-LAM在社会经济地位较高的白人女性中发病率更高；然而，这一点尚未得到确凿的证明而且该分析可能存在偏倚。

LAM是一种复杂的疾病，随着对疾病潜在分子驱动因子的了解越来越多，仅部分了解其病理生理学。简而言之，不明来源的平滑肌样肿瘤细胞在血液和淋巴管中循环，并在肺部沉积，并导致肺实质破坏和囊性疾病。肿瘤抑制基因TSC1和TSC2的突变通过mTOR途径导致不适当的信号传导，在S-LAM和TSC-LAM均可发生。这些通路在调节细胞功能（包括生长、运动和存活方面）发挥作用。LAM细胞还表达淋巴管生成生长因子（血管内皮生长因子（VEGF）-C和VEGF-D），它们参与LAM细胞的转移扩散[15,16]，基质金属蛋白酶（MMPs）对细胞外基质的破坏可能有助于囊肿的形成；在肺囊性区域的组织中发现MMP-2和MMP-9。女性性激素也与LAM的发病机制有关，表现为LAM在女性中发病率高，并且在暴露于女性性激素激增期间，即怀孕、激素避孕和月经期间LAM恶化；并观察到在绝经后，LAM患者的病情通常会稳定。

育龄期女性出现不明原因呼吸困难的应怀疑LAM，而患有原发性自发性气胸的女性应强烈怀疑LAM。然而，由于呼吸困难在一系列呼吸系统疾病中很常见，LAM患者经常被误诊为哮喘、肺气肿或COPD。此外，三分之一患有LAM的女性有可逆性气流受限，导致诊断延迟。弥漫性肺囊肿的出现表明可能存在LAM，但许多疾病可模拟LAM，包括肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）、肺气肿、滤泡性细支气管炎、淋巴间质性肺炎、Birt–Hogg–Dubé综合征（BHD）、轻链沉积病和晚期间质性肺病。

应完整记录所有患者的吸烟史和职业史。体格检查通常正常，但可能会出现与临床表现相关的喘息、裂纹、腹部肿块或TSC的特征。建议进行详细的体格检查，以发现TSC的皮肤体征（包括面部血管纤维瘤、毛绿色斑块、甲周纤维瘤和视网膜星形细胞瘤），BHD的特征（面部顶索和毛盘瘤），以及结缔组织疾病的体征（机械手、雷诺氏现象和指甲变化）。在LAM中，三分之二的患者出现进行性呼吸困难，而25%的患者出现咳嗽、感染和胸痛等呼吸道症状。也出现不同程度地咯血、乳糜泻（由于乳糜从中心轴淋巴管回流到肺淋巴管回路）和疲劳。

气胸

三分之一的患者以气胸为首发症状，LAM患者气胸发病率是普通女性的1000倍。此外，50-80%的患者在病程中会出现气胸。复发率很高，在一项人群研究中发现的累积发作气胸平均数为4次。

胸腔积液

10-30%的LAM患者会并发胸腔积液。最常见的是乳糜积液（乳糜胸），由肿瘤性LAM细胞破坏或阻塞胸导管或其分支之一引起或经膈流入的乳糜腹水。单侧（76%）和右侧（63.2%）最常见，但也可能发生双侧积液。在生化方面，积液是渗出性的，特征是富含淋巴细胞并且蛋白质含量高于乳酸脱氢酶。可见乳糜渗出物的标志：高甘油三酯、胆固醇和乳糜微粒。LAM的临床过程中，胸腔积液可变，但随着时间推移可逐步稳定。

肾AMLs

30%的S-LAM患者和高达80%的TSC-LAM患者发生AML。在S-LAM中，AML通常是单侧且无症状的。如果是双侧，则通常与TSC有关。继发于AML的出血是一小部分LAM患者的主诉，当出现症状时，患者报告可触及肿块或腹痛。AML是通过腹部CT平扫确定的。很少需要活检，因为良性肿瘤包含平滑肌、血管和脂肪，并且脂肪的存在使CT表现具有特征性。在10%的患者中，散发性肾脏AML可能与先前未诊断的LAM相关，临床医生以较低的阈值扫描此类患者。

淋巴表现

淋巴管平滑肌瘤是一种充满液体的结构，在16–38%的LAM患者中可见，可以是无症状的或与具有与位置相关的症状（疼痛、下肢水肿和腹胀）。淋巴结病（如有）见于骨盆或腹膜后，见于25–77%的LAM患者，可能与更严重的疾病有关。其他表现，如乳糜胸、乳糜尿和乳糜胸，也会出现，但概率要低得多。

越来越多的LAM患者在出现症状之前就被诊断出来，在针对另一种适应症进行的高分辨率计算机断层扫描(HRCT)中偶然发现特征性囊肿。对于TSC患者和淋巴管异常或AML患者，需要仔细评估以排除LAM。某些血液检查，包括α1-抗胰蛋白酶和结缔组织疾病筛查（抗Ro/La、抗环瓜氨酸肽、类风湿因子和抗核抗体），将有助于识别肺囊性病变的其他病因，但为了以最小的侵入性手段对LAM做出可靠的诊断，建议采用结合临床，放射和血清学检测的逐步法。

肺功能

肺功能检测（PFT）在LAM中是非特异性的，但有助于确定肺部疾病严重程度的基线，以便长期监测。常见特征包括气流首先（25-66%）、限制性/混合性（＜25%）和高达60%的无异常。高达90%的病例的肺一氧化碳（DLCO）弥散能力降低，如果单独出现年轻患者中，则是可能诊断LAM是更有用的指标。30%的患者存在可逆性气流受限，且与预后有关。

放射学

胸片不能诊断LAM。在临床过程的早期，胸片通常正常或显示胸膜受累的非特异性特征。随后，可能出现网状或结节状阴影、肺气肿、气胸或淋巴结病。胸部HRCT是首选的检查方式，显示薄壁囊肿；其特征是，这些囊肿呈双侧弥漫性（非局限于一叶）、圆形、边界清晰、缺乏内部结构。CT特征也可用于区分LAM与其他导致肺囊性病变的原因，如LCH或肺气肿。尽管对诊断LAM显示出高度的敏感性和特异性，但单独使用HRCT不能确诊LAM。目前指南推荐，确诊LAM，胸部HRCT需有多个特征性囊肿，并具备以下情况任何一种：肾AML、胸腔或腹腔乳糜积液、淋巴管平滑肌瘤或LAM累及淋巴结、TSC以及VEGF-D升高（800pg/ml）

VEGF-D

VEGF-D是一种与VEGF受体3结合的生长因子，70%的LAM患者(尤其是淋巴管受累的患者)VEGF-D水平升高.目前指南提倡对所有疑似LAM的患者测量血清VEGF-D。当VEGF-D浓度＞800pg·mL时,在HRCT上出现特征性肺囊肿时，诊断LAM的特异性接近100%。此外，VEGF-D可以可靠地将LAM与其它导致肺囊性改变的病因区分开来。

肺活检

综合临床、放射学和血清学数据，使活检率降低了60-80%。尽管进行了上述检查仍仍无确诊，则可考虑进行活检以明确诊断。应由熟悉LAM患者治疗和管理的机构做出活检的决定，并考虑获得诊断的益处和风险。对于病情轻微且体征轻微的患者，如果LAM的确诊不会改变治疗方案，则通过对其进行连续监测可能就足够了。组织学上，肺LAM的标志性特征是肺囊肿和LAM细胞，雌激素受体阳性，人黑色素瘤黑（HMB）-45抗体阳性。先前认为外科肺活检（SLB）是金标准，但最近，重点放在通过微创手段获得诊断。估计经支气管镜肺活检（TBLB）对LAM的诊断率＞50%，LAM严重程度的指标，如DLCO异常，能够增加诊断率。到目前为止，尚无前瞻性研究，并发症的真实发生率尚不清楚。回顾性病例报告和病例系列提供的证据有限，因此，SLB仍然是金标准。SLB有高诊断率（接近100%），但也与并发症发生率和死亡率相关。

其它检查

应进行腹部-盆腔成像以评估AML，因33%的S-LAM患者存在AML。这可以通过CT或磁共振成像(MRI)来实现。这可能有助于发现淋巴管平滑肌瘤、腹部或腹膜后淋巴结病或其他淋巴表现。

LAM通常在30-40多岁被诊断出来；然而，许多患者在确诊前两年内已经有症状。肺部疾病的临床表现和进展速度在个体之间存在很大差异。西罗莫司治疗前的观察数据显示，患者出现进行性气流受限，但肺功能下降率1秒用力呼气量（FEV1）是不同的，从40到120毫升/年不等，但肺功能也可能迅速恶化。LAM是一种无法治愈的进展性疾病，尽管西罗莫司等治疗能够减缓FEV1下降的速度和呼吸障碍。随着进行性呼吸困难和FEV1下降，一些患者会出现呼吸相关并发症（气胸）、乳糜和如前所述非呼吸性并发症。预期10年生存率差异较大，但超过90%，比以往认为的更长。无移植患者中位生存期＞20年，15年和20年无移植生存率分别为75%和64%。一些患者迅速进展为呼吸衰竭，尽管考虑到临床过程的可变性，很难准确预测何时以及是否会发生呼吸衰竭。为了进一步确定病情恶化更快或可从干预中获益的患者的特征，研究集中于潜在的预后因素。

没有单一的临床或血清学因素可以预测预后。然而，某些因素或生物标志物与肺功能的加速下降有关，其他因素也被认为具有保护作用。先前认为以劳累性呼吸困难为症状的LAM患者的死亡率增加。繁殖，以气胸患者为首发症状的患者预后更为良好。然而，随后的研究并未显示气胸与长期预后之间存在任何关联。先前认为TSC-LAM患者的病程较轻。然而，研究表明S-LAM与TSC-LAM患者的肺功能下降率没有差异，相比之下，S-LAM与较差的预后（死亡/移植）无关。

激素状态与妊娠

几项研究表明，绝经前比绝经后女性肺功能下降速度更快。在西罗莫司的国际多中心淋巴管平滑肌瘤病疗效试验（MILES）中，安慰剂组中绝经前女性的肺功能下降速度是绝经后患者的五倍。最新的研究表明绝经后的参与者FEV1下降较慢（74ml/年vs118毫升/年），而且这种下降速度随着诊断年龄的增加而降低。早期的一项研究也表明，年龄的增长与死亡率的下降有关。LAM患者在妊娠期间发生气胸、乳糜胸和肺功能丧失的风险增加。女性患者应咨询怀孕风险，但不幸的是，目前还没有可靠预测风险的已知因素。外源性雌激素与LAM的恶化有关。应尽量减少并尽可能避免使用这些药物，含雌激素的避孕药应谨慎使用。黄体酮的使用也与较差的预后相关，有限的回顾性研究显示，接受黄体酮治疗的患者DLCO下降幅度更大，死亡风险增加。

肺功能作为预后指标

肺功能异常（FEV1＜70%预测值）是一个消极的预后因素。FEV1下降率与初始DLCO和年龄呈负相关（DLCO较高的患者下降率较低）。美国国家心脏、肺和血液研究所（NHLBI）LAM注册中心提供的证据表明，更好的基线肺功能（FEV1）与更好的总体预后相关。需要氧疗的异常气体交换也与较差的预后有关。有证据表明可逆性气流受限可以预测疾病的进展。在最近的NHLBILAM登记纵向研究中，支气管扩张剂反应性与进展至死亡或移植的风险增加相关；但在MILES试验的分析中，可逆性气流阻塞不影响安慰剂组的疾病进展速度或西罗莫司组的治疗反应。

VEGF-D作为预后指标

MILES试验的分析表明，血清VEGF-D水平升高与肺部疾病的严重程度、运动耐受性降低和更高的氧气需求有关。VEGF-D水平也与气流受限的标志物有关，如过度充气和使用支气管扩张剂。血清VEGF-D水平也与治疗反应相关，血清VEGF-D＞600pg/mL可以识别在安慰剂组中更可能出现肺功能下降和对西罗莫司治疗有反应的患者亚组。尽管如此，尚未证明VEGF-D水平可以预测LAM患者的死亡或肺移植，因此需要进一步的研究来评估其作为生物标志物的作用。

患者应该了解自己的疾病、其影响和潜在的治疗方法。建议在适用的情况下减肥、进行体育锻炼、戒烟和接种季节性疫苗。由于存在创伤和出血的风险，患有大AML的患者应避免接触性运动。

药物治疗

确诊为LAM且FEV1＜70%测预值的患者应开始使用mTOR抑制剂（西罗莫司或依维莫司）治疗。在其他选定的组中，即肺功能正常但其他严重程度标志物（FEV1迅速降低、残气量升高、弥散能力降低、运动引起氧饱和度下降和或静息低氧血症）的患者，应考虑mTOR治疗。在MILES试验中，89名患者被分配接受西罗莫司或安慰剂治疗1年。与安慰剂组相比，西罗莫司组肺功能稳定，生活质量改善。在MILES试验中，分配至西罗莫司组的患者使西罗莫司血药浓度维持在5-15ng/mL。剂量维持在低至5ng/mL的谷底水平可能有效并提高耐受性。疗程尚不明确；超过3.5年的随访结果证明该药的安全性。绝经后患者肺功能下降较慢，可能不需要mTOR抑制剂治疗。VEGF-D水平可用于监测治疗反应，据此调整用药剂量。虽然西罗莫司大部分耐受性良好，但常见的副作用包括粘膜炎、胃肠道症状、高胆固醇、痤疮和下肢水肿。罕见的副作用包括卵巢囊肿形成、痛经、蛋白尿、肝功能紊乱、药物性肺炎和感染风险。高达30%的患者表现出肺功能受限可逆性；这些患者应该接受吸入β-激动剂的试验，但对吸入疗法的反应差异很大。在服用西罗莫司的患者中，应谨慎使用吸入疗法，因为在该领域中有关其在接受mTOR抑制治疗的患者中的使用数据主要是的回顾性的，因此在可逆性气流阻塞患者中使用β受体激动剂应个体化。

气胸管理

如果已知LAM患者出现气胸，应按照继发气胸管理标准指南进行管理。高达70%的LAM患者在一生中会发生气胸，并且复发的风险非常高；因此，建议在第一次气胸后进行胸膜固定术。关于化学胸膜固定和外科胸膜固定哪一个是最佳，目前缺乏明确的指导，但尽早让专业的胸外科医生参与进来很重要，因为从长远来看，一些患者可能需要肺移植。欧洲呼吸学会LAM指南[8]和美国胸科学会/日本胸科学会指南[36]分别推荐化学胸膜固定术和外科手术治疗首次气胸。以前的胸膜手术并不是未来肺移植的禁忌症，但中心各不相同；因此，如果存在潜在肺移植的问题，咨询移植医生是很重要的。

肾AML的管理

尽管大多数AMLs是偶然发现并不会导致症状，但建议所有患者在诊断为LAM时进行横断面成像，对于肿瘤＜3cm的患者，每1-2年进行一次监测成像对于较大肿瘤患者或有症状（出血、血尿、动脉瘤扩张或疼痛）的患者，建议进行MRI检查，必要时进行选择性栓塞或保留肾单位的手术。研究表明，AML随着mTOR抑制剂的使用而消退，但在停止治疗后再次增大。

乳糜胸的处理

LAM的乳糜胸管理必须个体化，只有在试用西罗莫司（可导致积液完全消退）后才应考虑侵入性治疗。通常需要几个月的治疗，在停止治疗后有再次累积的风险。如果医疗管理或观察不充分，不能耐受mTOR抑制剂，则胸膜固定术加或不加胸导管结扎均可有效，或者需要间歇性引流则需侵入性干预或者考虑留置引流管。

避孕和激素替代

不建议对LAM患者进行激素治疗，因为已知该疾病会随着雌激素的暴露而恶化，并在绝经后改善。禁止使用雌激素类避孕药，建议患者谨慎使用屏障法、宫内铜圈节育器或仅使用孕酮的疗法。如果患者在诊断时正在服用含雌激素的产品，则应停止服用。、

妊娠

与未患有LAM的女性相比，患有LAM的患者计划怀孕的可能性较小，理由是晚期疾病和专业人士的建议是避免怀孕的。据悉，与一般人群相比，患有LAM的女性受孕的可能性低，生育的孩子也较少。怀孕的人有更高的妊娠并发症风险，包括气胸、乳糜积液、呼吸困难恶化或AML出血。LAM可在妊娠期首次出现气胸或呼吸困难加重。目前尚不清楚这是否是由于怀孕期间激素变化引起的疾病进展，或者是否由于怀孕期间经历的生理变化导致疾病暴露。建议晚期LAM患者应避免怀孕，并开始服用西罗莫司，而不是推迟。西罗莫司在妊娠期的安全性尚不清楚。

肺移植

一旦以肺移植作为唯一治疗选择的致命疾病，mTOR抑制剂已被证明可减缓LAM的肺功能下降。然而，晚期LAM和呼吸衰竭患者最终可能需要肺移植，而LAM患者接受肺移植比肺部其它疾病的移植效果更好。对于即将接受移植的患者，西罗莫司可以帮助他们在移植前优化病情，而在移植后，使用西罗莫司可以防止乳糜渗出等并发症的复发。

虽然在LAM方面取得了重大进展，但关于疾病的致病机制和自然病程，仍有很多需要了解的地方。目前尚不清楚何时是开始mTOR治疗的最佳时机，目前正在进行试验，以确定其在较轻疾病中的作用。虽然VEGF-D是一个很好的诊断和预后生物标志物，但在临床上达30%的患者正常的；因此，需要采取其他措施。其中包括替代的基于血液的生物标记物，以及改进使用CT成像技术来确定肺功能正常患者的疾病进展。最近的研究表明，LAM细胞可能起源于子宫，与之相关的特定蛋白质可能是新的生物标记物。

这些在分子发病机制理解方面的持续进展将确定潜在的更好的治疗选择，并揭示更强大的临床意义的生物标志物。