甲状腺髓样癌是什么肿瘤？会遗传吗？如何诊断和治疗？

甲状腺髓样癌（Medullary Thyroid Carcinoma, MTC）是起源于甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）的恶性肿瘤。C细胞属于神经内分泌细胞，具有合成分泌降钙素及降钙素基因相关肽的作用，因此，MTC属于一种神经内分泌肿瘤。约80%的MTC为散发性的，其余与遗传综合征相关，如多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）。几乎所有遗传相关的MTC都有RET基因的胚系突变，50%的散发性MTC有RET基因的体细胞突变。散发性MTC好发年龄在50-60岁期间，而遗传相关性MTC则往往在幼年或者青年时期发病。I-III期的MTC的5年生存率为93%，而IV期的MTC的5年生存率仅为28%。

遗传相关的MTC绝大多数为MEN2，包括MEN2A、MEN2B、FMTC（家族性甲状腺髓样癌）三种临床亚型，大多有RET基因的胚系突变，不同突变位点有不同的致病风险性，从而导致临床表现和预后不同。MEN2A最为常见，除了MTC 外还可并发嗜铬细胞瘤和（或）甲状旁腺功能亢进。95%的此类病人RET基因突变在10号外显子的第609、611、618、620以及11号外显子的第634密码子。MEN2B相关的MTC恶性程度最高，早期即可发生淋巴结甚至远处转移。95%的MEN2B病人携带RET基因第16号外显子M918T 突变，这是极高危致病突变，患者大部分在幼年即可发病。临床上以MTC并发黏膜多发性神经瘤为特点，还可伴有肾上腺嗜铬细胞瘤，Marfan征外貌、眼部异常、骨骼畸形、消化道梗阻等。FMTC仅表现为MTC，而极少发生其它肿瘤或病变。

大部分散发的MTC患者均无症状。50%的患者在初诊时即有颈淋巴结转移。15%散发性的MTC会侵犯和压迫上呼吸道和上消化道。由于MTC会合成分泌降钙素以及降钙素基因相关肽，甚至其他激素，例如促肾上腺皮质激素（ACTH），导致MTC患者出现腹泻、Cushing综合征或面部潮红等表现，而生长抑素类似物能控制上述症状。

血清降钙素主要由C细胞表达并分泌释放，因此在MTC病人中会特征性地升高。除血清降钙素外，C细胞也能分泌癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA），因此，MTC病人的CEA水平也会升高。建议对诊断为MTC的患者同时检测血清降钙素和CEA浓度作为诊断和随访的血清学标记物。此外，MTC病人需进行RET基因胚系突变检测，并根据RET基因不同突变位点采用精细化的诊治策略。颈部超声检查是评估甲状腺恶性肿瘤最重要的影像学手段，首选用于甲状腺结节和颈部淋巴结的定性诊断。而B超定位下的细针穿刺活检是MTC术前最重要的病理诊断手段。此外，胸腹盆增强CT，肝脏MRI，轴位MRI以及骨扫描，68Ga生长抑素-PET-CT，18F-DOPA-PET-CT也有助于对MTC患者进行全身肿瘤负荷及转移情况的评估。

手术切除是MTC的主要治疗手段。对于多发性内分泌腺瘤病2型患者术前应筛查是否存在嗜铬细胞瘤以及甲状旁腺功能亢进并进行相应手术处理。对于肿瘤≥1cm或双侧病灶的患者，建议行全甲状腺切除联合双侧中央区淋巴结清扫。对于肿瘤＜1cm并且单侧病灶的患者建议行全甲状腺切除+侧颈淋巴结清扫。对于诊断为遗传综合征的儿童，建议在5岁以后行预防性双侧甲状腺切除。对于存在最高风险RET基因突变的MEN2B患儿（RET密码子M918T突变和883突变），建议在出生时或一经明确诊断时即行预防性全甲状腺切除。对于明确甲状腺局部或区域淋巴结残留或复发者，应考虑二次手术。全甲状腺切除术后病人应常规给予甲状腺素替代治疗。

局部进展期或远处转移的无法手术的MTC建议采用抗血管生成靶向药物治疗，包括凡德他尼、卡博替尼、仑伐替尼、安罗替尼、索凡替尼、舒尼替尼等。若经靶向治疗进展的患者可采用达卡巴嗪、链脲霉素等烷化剂联合5-FU的方案进行二线治疗。对于高肿瘤突变负荷的MTC，PD-1抗体可以尝试使用。由于MTC并不摄取碘，不推荐MTC病人接受¹³¹I治疗。传统放疗对本病疗效不佳。但当手术治疗无法达到根治目的时，可以考虑应用外放射疗法（EBRT）进行治疗以提高局部控制率。

甲状腺髓样癌需要终身随访，患者可根据基因突变类别，肿瘤分期，是否根治性切除以及术后血清降钙素和CEA的水平来制定相应的随访间隔和随访内容。由于血清降钙素术后恢复需要一定的时间，因此可在初次手术3个月后检测血清降钙素及CEA水平，评估手术疗效。若正常的病人，可每年复查血清降钙素和CEA。若高于正常范围的患者建议积极寻找残留病灶或复发病灶，若初次手术未行根治性切除必要时可再次手术。