儿童颅内肿瘤放射治疗的特点

人的中枢神经系统在18个月时达到解剖形态上的成熟，但动作、感觉时协调发展和智力的发展贯穿整个儿童时期。不同阶段、不同部位的中枢神经损伤，将酿成相应的神经、内分泌及智力的损害，直接影响生存质量。如对3岁以下的儿童脑肿瘤，放疗适应证应严格掌握，因为这阶段中枢神经易受放射线损伤，应将放射剂量减少20%左右，但根据剂量效应曲线，总剂量的降低势必降低对肿瘤的控制率，因此，对该时期儿童的良性或低度恶性肿瘤，放疗只适用于不能手术并已出现明显神经功能损害的病例。对此期的恶性脑肿瘤应以化疗或免疫治疗为主，目的在于延长其生存期，直至可提供放疗机会的年龄段。临床实践证明，正因儿童中枢神经系统解剖的生理特点，使其与成人接受放射治疗大不一样，同类型肿瘤对放疗常比成人敏感，但比成人易出现并发症。如同部位、同类型肿瘤，接受同等剂量时，儿童常比成人出现放射性脑水肿早、面积大，且不易治愈，病程长。

中枢神经系统属于晚期放射效应组织，损伤不可逆转，这种损伤有较长的潜伏期（有时可达几年），损伤程度常因单次剂量及总剂量的增高而加重，也与照射的总体积有关，因此在选择治疗靶区及剂量上应十分谨慎。根据肿瘤及正常脑组织的生物学特性，对儿童恶性脑肿瘤应避免单次放疗，而应该应用分次放疗，每次治疗剂量常规分割应略低于成人，在1.50～1.80Gy之间，总剂量因年龄及病理类型而异，但多不超过55Gy。

（一）儿童肿瘤放射治疗的特点

1.儿童肿瘤放疗的个体差异性特征比成人肿瘤明显。由于儿童肿瘤每个病例对放疗的作用可能各有不同，不能强求一致，必须加强个别对待的原则。

2.从儿童肿瘤总体来看，对放射比较敏感，即使较晚期病例，也有可能获得较好的疗效。

3.由于年龄的差异，正常组织的耐受量与成人有差别，必须注意到其成年后发生晚发性放射损伤的问题。

4.儿童肿瘤的正常组织耐受量与肿瘤致死量之间的差别较成人小，即耐受剂量与致死量之间的差距很小。

5.儿童肿瘤患者在放疗时的体位固定很重要，一般均需用支架、绷带、特殊固定装置，有时还必须使用药物使儿童进人睡眠状态再进行治疗。

6.照射剂量与照射野的问题 为避免放射性损伤，一般采用低于成人10%的剂量和较小的照射野。

（二）儿童倾内肿瘤放疗常见的不良反应

1.放射性脑损伤 放疗后脑损伤是放射治疗后常见并发症，可出现各种损伤症状，如智力下降、头痛等,详见第三节。

2.内分泌功能紊乱 神经内分泌功能素乱如生长激素分泌不足（GHD）是全脑放疗常见并发症。在CCSS登录的1607名全脑放疗的儿童中，有43%患者有至少一种内分泌功能素乱表现。GHD是全脑放疗后最常见的内分泌疾病。24Gy全脑放疗后幸存的儿童与未接受放疗的同龄入相比其平均身高降低5～10cm。接受18Gy全脑放疗的儿童对身高的影响与24Gy全脑放疗的儿童相比明显降低而女孩特别是小于5岁的放疗对身高的影响更加明显。这部分患者经生长激素治疗，身高常可达到正常标准，除非放疗影响到脊柱骨酪系统。

3.肥胖 中等剂量的全脑放疗（24Gy）就会引起肥胖，尤以年龄较小的女孩为显著。CCSS组织分析了1765名几时患过儿童头部常见肿瘤如脑瘤、恶性淋巴瘤、生殖细胞瘤，接受全脑放疗≥20Gy的女性生存者与儿童时患肿瘤而未接受全脑放疗的同胞兄妹相比，有2/3的患者更容易发生肥胖。较低剂量的全脑放疗（10～19Gy）或仅接受化疗的儿童则与肥胖的发生没有相关性。

4.头部放疗的其他不良反应 包括癌变、中风和脑血管意外非常少见，但后果严重。其他相对轻一些的不良反应如白内障、龋齿发生率相对高一些。

第三节 儿童放射性脑损伤

患儿发生放射性脑损伤与肿瘤、放疗及患儿自身状况有关。放疗方面的因素包括照射的总剂量和分次剂量、治疗时间、射线能量、治疗体积及剂量分布等。化疗方面的因素包括所使用的有效药物、给药途径、处方剂量以及化学保护剂和增敏剂两者彼此间相互作用所引起的各种影响。患儿自身因素包括患儿的发育情况、基因突变、组织敏感性、正常组织的修复能力、潜在疾病、组织器官及功能异常等。肿瘤因素包括直接组织侵犯、肿瘤导致器官功能素乱或内分泌素乱引起的全身反应及间接的器官机械功能障碍等。

由于患儿必须长期生存才有可能出现后期反应现象，为了确定危险概率，患儿中出现反应的人数和未发生反应的人数必须明确，出现的后期反应症状必须为多数医生所认识，然而大多数细微的或亚临床损害并不易受到注意；多种形式治疗的联合运用及后期反应发生的潜伏期长短不一，使得明确是何种单一治疗所引起后期反应变得困难；不断变化的因素影响，例如卫生行为、疾病或基因作用也造成识别的困难。

一、发病机制

发病机制可能是综合性的，头部经放射治疗后发生放射性脑损伤的几率和严重程度的影响因素主要包括：①靶区的大小；②射线的类型；③照射的分割方式；④累积剂量；⑤放射治疗时的年龄。随着最近十年放疗技术的改进，以及多种治疗模式的应用，放疗后损伤程度较以前有所减轻。

放射性脑损伤发病机制主要包括：

①放射线对脑组织的直接损伤，即胶质细胞损伤引起白质脱髓鞘和白质软化；

②放射线损伤血管，致脑组织的慢性缺血性坏死，从而发生放射性脑损伤；

③免疫性损伤，即放射线首先导致神经组织的损伤，组织变性形成抗原进而产生变态反应损伤；

④自由基损伤。多数学者认为发病机制主要是放射线对脑组织的直接损伤及对血管的损伤。

二、病理改变

放射性脑损伤病理上主要表现为血管性损伤和脱髓鞘改变。按照放射治疗后症状出现的时间将放射性脑损伤分为3期：

①急性期，又称急性放射性脑损伤，发生于照射后数天至1个月内，在此期间血管内皮细胞非常敏感，受到照射后，呈急性反应，病理表现为脑血管扩张、充血、脑水肿，脑实质的急性无菌性炎症，多发生在大面积大剂量照射后，血管内皮细胞在放射敏感性非常高的时期受到照射后，导致血脑屏障受损，血清、血浆成分漏到血管外引起血管源性脑水肿。

②早期识发性反应期，又称亚急性期，典型者出现于照射后1～6个月，病理改变是神经胶质细胞的脱髓鞘反应。此期很少有血管的变化，通常是短暂可恢复的。

③晚期迟发性反应期，出现于照射后6个月后，多不可逆，主要表现为血管内皮损伤。一般情况下受损的血管内皮细胞可能修复，但往往进行性加重，严重损伤可导致血管坏死，不可逆转。该期病理表现为微小动脉栓塞，白质髓鞘炎，大动脉通常无损伤。

放射导致脑损伤的本质是神经脱髓鞘病变或区域性的白质坏死。放疗后弟一周，早期的神经脱髓鞘变化升级为散在的星形胶质细胞反应或巨噬细胞的反应，开伴有血管外单核细胞的浸润。随后，神经组织随着髓磷脂破坏区域的出现开始分解，胶质细胞增生变性，血管的改变包括内皮细胞的损伤、增生，毛细血管的闭塞、退化、渗出。随着毛细血管内皮细胞的临界物质衰退，血管源性脑水肿发生，则属于神经元的支持实质丧失，反应性引起大脑皮质委缩。有时会在大脑内出现钙化，表现为微血管性病变性钙化灶。

放射导致脑坏死的典型结果是大脑皮质深层白质融合成大片的凝固性坏死，纤维蛋白样坏死性的血管改变或过度的纤维化，血管内皮细胞的异型或缺失，血管壁增厚，毛细血管扩张以及血管增生。

三、影像学表现

对放疗的患儿做出放射性脑损伤的诊断十分重要，这样可以避免将脑损伤作为复发而再次进行不必要的放、化疗。许多影像学工具可以辅助诊断放射性脑损伤。如脑CT显示没有占位效应的低密度区域或增强对比时，发现一个局部的周边增强的低密度块影。这种病灶可在治疗后数月到数年后出现； MRI表现为T₁和T₂加权时间延长；正电子发射断层扫描（PET）示踪剂的运用，病灶显示高代谢区，更像增生性肿瘤的表现，而在不用葡萄糖示踪剂时，低代谢病灶区，更像放射性坏死。

（一） MRI

放射性脑损伤MRI上表现主要与其病理改变，包括脑组织水肿、脱髓鞘及脑损伤有关，呈T，WI低信号，T2WI高信号，平扫T₁WI和T₂WI鉴别三者较困难，但注射顺磁性对比剂Gd2DTPA后，脑水肿及脱髓鞘无强化，而脑损伤由于周围反应性胶质增生和新生肉芽组织丰富，且血脑屏障受到不同程度破坏，坏死周围可出现强化，强化方式多为不规则形，呈“结节状”或“花环状”强化。

（二）磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）

MRS是一种无创性观测活体组织生化特性和代谢变化的诊断方法，能从人体细胞代谢的病理生理方面对疾病进行早期诊断，其在神经系统主要观察3种代谢物：N-乙酰天门冬氨酸(N-acetyl aspartate, NAA)、胆碱(choline, Cho)和肌酸(creatine, Cr)。NAA是神经元的标志物，它的浓度主要反映有功能的神经元，因此它的降低不仅可表示神经元丢失，也可以是神经元的能量代谢障碍所致。Cho是细胞膜磷脂代谢的成分，与磷脂的合成分解和髓鞘的形成有关，以胶质细胞内含量较多，Cho峰增高，与细胞分裂增殖活跃及细胞膜代谢异常增高有关。Cr是能量储存利用的主要代谢物，它的总量相对恒定，而且在病理状态下变化较少，所以通常将其作为内标准来比较变动较大的NAA和Cho值。

由于神经细胞内线粒体对辐射直接或间接的作用最为敏感，因此在接受放射线的早期，细胞线粒体的受损致其功能减低，细胞能量代谢发生障碍，引起NAA生成减少和转运障碍，使NAA含量降低，同时由于细胞活性的降低，细胞膜磷脂的合成和髓鞘的形成减缓，导致Cho表达减少，表现为特征性的波谱改变，即NAA和Cho峰值的降低。

由于放射性脑损伤容易与下列疾病相混涌，临床诊断时要注意鉴别：①颅内原发肿瘤复发，目前，多数字者认为，MR平扫及增强不能有效鉴别脑肿瘤复发与放射性脑损伤，两者均可表现为逐渐增大的强化灶，出现水肿及占位效应，以及局部坏死、囊变。有文献报道，采用质子磁共振波谱(proton magnetic resonance spectroscopy,H MRS)对于鉴别两者有重要价值,前 者表现为Cho明显增高，NAA及Cr降低或消失，Cho/Cr比值升高，NAA/Cr比值下降；而后者表现为Cho、NAA、Cr下降或消失。②对于类圆形囊状放射性坏死灶而言，较具有特征性，诊断相对容易，但应注意与脑脓肿鉴别，后者常有感染因素存在，病史较短，且多为青年发病。

(三)磁共振弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)

放射性脑损伤是血管内皮损伤导致细胞毒性水肿和血管源性水肿而继发的一系列病理改变，因而水分子弥散会发生异常变化。磁共振弥散加权成像可以进行活体水分子弥散成像，为水分子弥散的定量研究提供了可能，通常应用表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）描述组织弥散运动改变。

放射性脑损伤早期的病理改变以细胞毒性水肿为主。细胞毒性脑水肿的产生是由于缺血或其他原因导致细胞膜上的钠钾泵功能失调，大量水分子进人细胞内使细胞肿胀，流入细胞内的水分子由于活动空间的限制，其弥散速度下降。由于细胞肿胀、细胞外间隙变小，水分子在细胞外间隙的弥散活动也受阻。DWI可精确测定这种弥散障碍，并可动态观察这种弥散障碍的演变规律。处在细胞毒性脑水肿的患者在DWI上均呈明显高信号，在ADC图像上均为低信号，可以清楚显示病灶的部位与大小。

DWI成像既可以敏感地显示放射性题叶损伤的出现，又可以通过测量ADCav值定量分析损伤的程度，为放射性脑损伤的早期发现和提前干预性治疗提供了可能。

（四）正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography，PET）

PET成像是一种非创伤性的用于探测体内放射性核素分布的影像技术，以分子水平反映病变组织中的生化变化和代谢状态，是利用正常组织与病变组织代谢上的差异对病变作出诊断。PET在血脑屏障、脑代谢和血流方面的研究揭示了辐射损伤的一些病理生理改变。采用18 F-脱氧葡萄糖（18 F-FDG）作PET脑显像技术是较先进的检查手段，实用性强，根据18F-FDG代谢情况可进行诊断和鉴别诊断。18 F-FDG摄取率在坏死区较低，而在肿瘤复发区较高，故更适合于放射性脑损伤晚迟发反应期的鉴别诊断。PET的低空间分辨率，不能显示出病变的精确解剖位置和脑重要结构，故通常需与CT或MRI并用。PET对脑干病变显示欠佳，这是因为脑干神经细胞相对较少，糖代谢低的缘故。因PET偏低的敏感性、昂贵的费用、有限的可获得性，限制了其常规临床应用。而PET-CT和PET-MR的临床应用，进一步弥补了单一PET在这方面的不足。

四、临床类型及处理

（一）放射性脑坏死

给予多少治疗剂量后将引起中枢神经系统放射性坏死并不很确定。据统计总剂量50～60Gy分割为5～6周引起放射性坏死发生率为0.1%～5%。这些数据的不一致性是由一些不确定因素引起的，如在一些研究中所涉及的肿瘤类型、样本数，环死发生前有很长的潜伏期，在许多存活的患儿中出现一些症状但无组织学的确诊，尸检证实的数据不足等。局部放射性坏死的主要临床症状包括头痛、一侧肢体运动或感觉障碍、失语、癫痛、意识障碍、精神异常等。脑外科减压手术正解除颇内压增高。皮质类固醇激素的使用可使症状暂时缓解。

（二）智力损害

儿童处于生长发育阶段，脑部的放射治疗不可避免地对儿童的智芳查成损伤。智力损害的程度与患儿的年龄、肿瘤类型、放射野、放射剂量以及联合治疗方案等有关。其他的放疗并发症如脑积水、局部神经系统损害等也会加重智力损害。

美国儿童癌症生存者研究所（CCSS）报道在6岁前接受全脑放疗的生存者中，在学校里70%的需要接受特殊教育。女孩特别是4岁前接受全脑放疗的幸存者中其智刀损伤将会更加严重。Martin等回顾性分析36个关于儿童全脑或局部脑放疗后智力改变，采用Full Scale IQ作为评价工具，共纳入1938例患儿。结果显示，对于6岁以上的几童，18～24Gy全脑放疗对智力的损害甚少，但对于6岁以下的患儿，会出现明显的智力损害。而天于24Gy的放疗总剂量对于各年龄段的患儿均可造成不同程度的智力损害。对于相同的放射总剂量，局部放疗较全脑放疗对智力的影响更小。

智力损害的程度还随放射治疗后时间的延长呈进行性加剧。Hoppe-Hirsch等在1967—1987年间对120名儿童通过5年的随访发现有42%的儿童全量表得分（也称总智商， Fullscale intelligence quotient，FSIQ，得分80 到90分之间的称为“低于平均水平”，70到80分之间的称为“临界”，低于70分的称为“极低”）低于80分，而治疗后10年，幸存者中75%的FSIQ低于80分，其中有46%的儿童FSIQ低于60分。

（三）坏死性白质脑病

白质脑病是临床放疗及化疗尤其以静脉内化疗及鞘内甲氨蝶吟化疗后引起的一种晚期并发症。组织学表现为多灶性白质破坏，特别在中央软圆孔区及脑室周围区域，表现为髓磷脂及少突胶质细胞缺失。在白质内出现低密度区及脑萎缩、脑沟增宽和脑室扩大。

（四）矿物化微血管病(mineralizing microangiopathy)

矿物化微血管病是一种累及中枢神经微血管系统的特殊的病理学进程，病理上表现为小动脉的玻璃样变和纤维坏死以及钙质的沉积，见于单纯行放疗的患儿或同时行放化疗者。年龄可能是重要的因素，大多数报道的患者是在10岁之前接受治疗的。影像学表现包括基底节区脑实质钙化，尤其是壳核和丘脑，也可能累及邻近白质束、大脑及小脑皮层。临床症状包括嗜睡、癫痛发作、疫挛、轻雍和运动性共济失调。

（五）嗜睡综合征

儿童脑部放疗可引起嗜睡综合征。这种综合征最早是由Druckman医生在1929年首先描述，是在用放疗治疗儿童头皮癖菌病时发现的。这种综合征大多在放疗后4～8周出现，其主要症状为持续睡意、恶心、易激惹、厌食、冷漠和眩晕。它可在儿童脑部肿瘤放疗后出现，还可在白血病放疗后逐步出现，其发生率可能高于60%。嗜睡综合征可自动缓解，适当运用皮质类固醇激素可促进其复原。

发生动脉血管性病变的极为罕见，多于鞍旁区肿瘤经放疗后发生。单一或多处血管狭窄及梗死将产生典型的脑卒中症状。

五、诊断和预防治疗

（一）放射性脑损伤的诊断

放射性脑损伤的诊断主要依据病史及影像学表现，最终诊断有赖于病理活检术。有以下特点时可考虑放射性脑损伤：①有放射治疗史，神经系统症状出现在放射治疗过程中或经过一定潜伏期才出现症状；②大多数患者出现神经症状的病变区与放射治疗的照射部位相吻合；③脑脊液检查大多止常或有蛋白质的轻度增高；④头颅CT及MRI检查可有相应改变；⑤排除非放射治疗所致的其他病因，如肿瘤本身的神经系统表现：转移性肿瘤、癌肿的神经系统并发症（包括远隔症状）、非肿瘤的其他病变或肿瘤的复发等。

常规的MRI对迟发性放射性脑损伤的诊断价值已得到充分肯定，但由于发现迟发性放射性脑损伤时病变多已发展至较严重的程度，临床上缺乏有效的治疗手段，因此发现早期放射性脑损伤成为临床研究热点之一。

（二）治疗

在急性期及早迟发反应期阶段，以糖皮质激素及脱水治疗为主在CT表现为广泛反应性脑水肿的放射性脑坏死的早期阶段，糖皮质激素可延缓病变的进一步发展。其他药物包括神经营养药、血管扩张药物、大剂量维生素、抗血小板药、活血化淤中药的，以及高压氧有一定的效果，具体参考第五章。当患者出现药物难以控制的进行性神经功能障碍，影像学表现为局限性脑坏死伴有水肿和占位效应时，应考虑手术治疗。通过切除放射性坏死灶，可以减轻占位效应，并能判定是否有肿瘤复发。除了局部脑组织放射性坏死的症状，还需治疗儿童脑放射治疗后的生长发育障碍、内分泌和智力损害，必要时需要行激素替代治疗。

（三）预防

放射性脑损伤一旦发生，治疗较困难，主要在于预防，预防的关键在于严格把握儿童放疗的适应证及合理的设野。设野要根据CT或MRI，避免重复放射，采用治疗计划系统（TPS）及模拟定位机定位，尽量缩小照射体积，减少脑、脊髓受照面积，并避免高剂量热点形成，采用适形及适形调强技术，减少正常组织不必要的照射，减少放射性脑损伤的发生率。

儿童是一类特殊的人群，在放射治疗时靶区要求更加精确，剂量控制更加严格。肿瘤作为一种需综合治疗的疾病，在治疗过程中尽量避免追求单一的高剂量放疗，而应该结合外科和化疗科综合考虑，做出对患儿最合理的治疗方案，既要控制肿瘤的生长，又要将对其生长发育的影响降到最低。