妊娠期甲状腺功能亢进症如何诊治？

甲状腺功能亢进症（简称“甲亢”）好发于育龄期女性，妊娠期甲亢可导致多种妊娠不良结局和母婴并发症。因此，妊娠期甲亢相关的诊断和治疗一直是大家高度重视的问题。下面围绕妊娠期甲亢的诊断、治疗及备孕期管理各方面进行介绍。

妊娠期甲亢的诊断

妊娠期甲亢最常见的病因包括妊娠期一过性甲状腺毒症（GTT）和妊娠期Graves病甲亢，两者怀孕期间的患病率分别为3%^[1]和0.2%^[2]。不同病因所致妊娠期甲亢的病程不同，治疗选择也不同，因此尽快明确妊娠期甲亢的病因至关重要^[3]。GTT和妊娠期Graves病甲亢的实验室检查均表现为血清促甲状腺激素（TSH）水平下降和甲状腺激素水平上升。GTT一般发生在孕早期，由孕母血清hCG水平升高所致，GTT会自发痊愈^[4]。而妊娠期Graves病甲亢是由促甲状腺激素受体抗体（TRAb）升高所致的自身免疫性疾病。由于相较于T₃，Graves患者更倾向于生成T4^[5]，因此Graves患者血清总T₃/T₄往往会升高，一般大于20:1^[6]；与之相反，GTT患者血清T₃水平通常高于T₄水平，GTT患者总T₃/T₄一般小于20:1^[6]。TRAb可以分为刺激性（TSAb）、中性和阻断性抗体（TBAb）。以TSAb升高为主时导致甲亢，可称为经典型Graves病；极小部分以TBAb升高为主，可导致甲减和甲功波动，可称为非经典型Graves病。两者虽然均会导致TRAb升高，但疾病的转归不同，治疗方法也截然相反。由于妊娠会改变孕母的免疫状态，可能会发生TSAb和TBAb之间的亚型转换^[7]。TBAb极易通过胎盘导致胎儿甲减，因此妊娠期间应及时筛查并发现高表达TBAb者，必要时给予充足的LT₄治疗，应注意其胎儿神经发育可能存在不可逆的损害^[8]。尽管传统免疫分析法测定TRAb具有较高的敏感性和特异性，然而其并不能区分抗体类型^[9]。通过生物学测定技术可以来区分不同类型的TRAb的含量^[10]，但由于其测量手段复杂，价格昂贵，不建议将其作为妊娠期Graves病患者的普遍检查手段。但建议有自身免疫性甲状腺疾病病史、有放射性碘（RAI）治疗和甲状腺切除术治疗史^[11]、典型Graves病自发进化为甲减的患者^[12]、既往或目前的免疫重建治疗后继发自身免疫性甲状腺功能障碍以及Graves病甲亢持续阻断替代治疗超过18个月者^[7]，应在确认妊娠时筛查TRAb的类型。

妊娠期甲亢的治疗

01、妊娠期甲亢的治疗

对于GTT，随着hCG水平的下降，GTT会自发痊愈，且GTT通常不会导致妊娠不良结局和母婴并发症^[13]，因此无需抗甲状腺药物（ATDs）治疗，仅需要在严重恶心呕吐时给予对症支持治疗。对于妊娠期Graves病甲亢患者，应根据甲亢程度轻重来判断是否需要治疗。根据目前的研究，亚临床甲亢通常不会造成妊娠不良结局和母婴并发症^[9]，建议密切监测孕妇甲状腺功能，无需特殊治疗。轻度妊娠期Graves病甲亢的妇女可以考虑完全停用正在使用的ATDS，但安全停用ATDs的最佳甲状腺功能阈值仍有待证实。中重度妊娠期Graves病甲亢会导致流产、早产、妊高症、胎儿宫内生长迟缓等妊娠不良结局^[1]，Ge^[14]等的荟萃分析显示，孕母甲亢与后代注意力缺陷多动冲动障碍（ADHD）（OR: 1.18, 95% CI: 1.04~1.34）和癫痫(OR: 1.19, 95% CI: 1.08~1.31，I² = 0%)存在关联；来自中国的一项回顾性队列研究^[15]显示，孕母甲亢与早产（OR: 2.41, 95% CI: 1.83~3.17）和大于胎龄儿（LGA）（OR: 1.10, 95% CI: 0.87~1.40）存在关联。因此中重度妊娠期Graves病甲亢应给予治疗。

02、妊娠期Graves病甲亢患者治疗方法的选择

妊娠期Graves病甲亢患者治疗方法包括抗甲状腺药物和甲状腺切除术，其中最常用的治疗方式是ATDs治疗。常见的抗甲状腺药物包括甲巯咪唑 (MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)，两者疗效相同，但副作用各有不同。首先，PTU和MMI均有一定的肝毒性，均可引起肝细胞性和淤胆性损伤，ATDs所致的血清肝酶升高可在ATDs治疗恢复甲状腺功能后^[16]或者停药后缓解^[17]。一项包含妊娠和非妊娠患者的荟萃分析显示，与MMI相比，PTU相关的血清肝酶水平升高的几率更高（OR=2.4，95%CI：1.16~4.96）^[18]。Tan等人的荟萃分析^[19]显示，MMI治疗组肝功能损害的风险低于PTU治疗组（OR=0.208，95%CI：0.146~0.296），且PTU可引发致命的暴发性肝衰竭(患病率为1:10000)^[20]。因此非妊娠期Graves病甲亢患者的首选药物通常是MMI而非PTU。但是对于妊娠期Graves病甲亢患者在孕早期使用ATDs治疗时，必须考虑到药物对胎儿的致畸作用。有研究显示，PTU与MMI均可通过胎盘导致胎儿出生缺陷^[21]，但是与PTU相比，使用MMI的妊娠患者出现胎儿畸形的风险更高，更严重^[22]。同时也有研究显示，PTU与胎儿出生缺陷无明显关联性^[23]。为尽量避免ATDs致畸作用，一般建议妊娠患者在孕早期（妊娠前三个月）如需使用ATDs治疗，则首选使用PTU治疗，妊娠中晚期是否从PTU转换MMI尚无定论。此外，碘化钾（KI）作为治疗轻度Graves病甲亢的新药物，已经在日本得到广泛的认可和使用。在妊娠前期用KI替代MMI治疗Graves病甲亢患者，可有效降低胎儿先天性畸形的发生率^[24]。由于日本的碘摄入量高于其他大多数国家，因此其相关研究数据不能简单地推广至其他国家，KI能否作为一种治疗方法推广至全世界仍然有待研究。

03、严格控制妊娠期ATDS的使用剂量

ATDs和TRAb均可通过胎盘，影响胎儿的甲状腺功能^[9]。因此对于需要ATDs治疗的妊娠期甲亢患者，治疗需要在维持正常甲状腺功能和尽量减少ATDs暴露之间取得平衡^[17]。一方面，母体的TRAb可穿过胎盘影响胎儿的甲状腺功能，诱发胎儿甲状腺功能亢进。胎儿甲亢发生率与母体TRAb水平正相关^[25]，因此应在妊娠18~22周检测母体TRAb水平，以筛查胎儿甲亢的风险^[1]。胎儿超声检查可用于评估宫内胎儿甲状腺功能，提示胎儿甲亢的超声征象包括胎儿甲状腺肿、心率持续＞170次/min，生长受限等^[17]。可以在妊娠中期利用ATDs尤其是MMI治疗胎儿甲亢。另一方面，ATDs可通过胎盘，抑制胎儿的甲状腺功能，导致胎儿甲状腺功能减退（简称甲减）。在胎儿超声检查中，胎儿甲减的超声征象包括胎儿甲状腺肿大、骨龄延迟等^[17]。且妊娠期间服用ATDs对胎儿甲状腺功能的抑制作用强于对母亲甲状腺功能的抑制作用。日本的一项研究表明，即使接受ATDs治疗的母亲甲状腺功能正常，也可能发生胎儿甲减^[26]。因此患有妊娠期Graves病甲亢且接受ATDs治疗的患者，指南^[17]建议应用最小剂量的ATDs实现控制目标，使妊娠妇女血清FT₄或TT₄水平接近或者轻度高于参考范围上限，以避免胎儿甲减。由于妊娠期间会出现免疫耐受，血清TRAb浓度会在妊娠中期之后下降或向TBAb亚型转换增多^[1]，因此需要及时减少甚至停用ATDs的剂量。

Graves甲亢患者备孕期管理

为避免ATDs和孕期甲亢对母婴造成不良影响，被诊断为Graves病的育龄期女性应在甲状腺功能正常后再妊娠。如果患者不想在孕期使用ATDs，可以在孕前采取甲状腺切除术或RAI消融术等根治手段。需要注意的是，RAI消融术后应推迟6个月妊娠，以最大限度地减少辐射的潜在不良影响^[27]。对于选择ATDs治疗的妇女，主要有以下几个策略：第一种是在怀孕前，尤其是备孕前三个月由MMI转换为PTU治疗^[28]，以避免孕早期暴露于MMI对母胎造成的不良影响，但这会增加PTU对孕母所致的不良影响；第二种是在发现妊娠后马上从MMI转换为PTU^[17]，这种方法降低了PTU相关肝毒性的风险，但由于很多妇女不能在孕早期及时发现妊娠，这会增加孕早期胎儿暴露于MMI和由PTU转换为MMI所造成的先天性畸形的患病率和严重程度^[22]。对于哪种策略更佳，仍需进一步的研究来阐明。最后，少部分患者可在确认妊娠后停止ATDs治疗，该策略仅适用于满足以下条件的女性：ATDs剂量低（MMI低于5~10mg/day，PTU低于100~200mg/day）、ATDs治疗＞6个月无、Graves眼病、TRAb阴性或者弱阳性^[17]。此类患者妊娠期间需密切监测甲状腺功能，确定甲亢没有在妊娠中期之前复发。

结语

总之，目前关于妊娠期甲亢的病因鉴别较为重要。GTT通常不需ATDs治疗，而Graves病甲亢需要根据甲功异常程度和既往用药情况、TRAb水平等决定是否需要继续应用或启用ATDs治疗。而对于孕期Graves病的管理尚有较多不明确或有待探讨的问题，如孕早期停用ATDs的甲功阈值、孕中期是否需从PTU转换为MMI、孕期甲亢KI治疗的有效性和副作用、导致孕期TBAb的高表达的相关因素等，目前仍均缺乏相关新的研究报道和进展，亟待更多的内分泌科和产科医生投身于此领域的科研和临床调查工作。