复发性外阴阴道假丝酵母菌病的预防与治疗

原创 薛凤霞 中国实用妇科与产科杂志 2022-06-02 08:28 发表于辽宁

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2022,38(5)：487-491

DOI：10.19538/j.fk2022050103

【引用本文】王辰，王颖梅，薛凤霞.复发性外阴阴道假丝酵母菌病的预防与治疗［J］.中国实用妇科与产科杂志，2022,38(5)：487-491.

作者：王辰，王颖梅，薛凤霞

基金项目：国家自然科学基金（81471419，82101705）；天津市重大疾病防治科技重大专项（18ZXDBSY00200）；天津市医学重点学科（专科）建设项目（TJSYXZDXK020）

作者单位：天津医科大学总医院妇产科 天津市女性生殖健康与优生重点实验室，天津 300052

通讯作者：薛凤霞，电子信箱：xuefengxia@tmu.edu.cn

复发性外阴阴道假丝酵母菌病（recurrent vulvovaginal candidiasis，RVVC）是困扰女性的常见复发性、难治性疾病之一。约75%女性一生中至少患过1次外阴阴道假丝酵母菌病（vulvovaginalcandidiasis，VVC），其中 13%~28%VVC患者发展为RVVC。RVVC的全球疾病负担不容忽视，全球女性年患病率约3871/10 万，其中我国女性高达4436/10万。RVVC可导致患者外阴阴道不适反复出现，妊娠期较非妊娠期症状加重，还与胎膜早破、低出生体重、新生儿鹅口疮等不良妊娠结局风险增加有关，严重影响患者的生活工作和身心健康。目前，RVVC 的发病机制不明，抗真菌药物治疗时间长、效果差。明确RVVC高危因素及发病机制，有利于 RVVC 的预防与治疗。本文将对RVVC 预防相关机制研究及治疗方法进行探讨，以期为RVVC的个体化、综合管理提供帮助。

1 RVVC的定义、诊断与鉴别

诊断做好RVVC的防治，需要明确RVVC的定义与诊断，并排除与RVVC相似的疾病。RVVC定义为1年内有症状的VC发作至少3次还是4次尚存争议。20世纪七八十年早期RVVC相关研究有界定为≥3次/年，也有界定为≥4次/年。美国疾病预防控制中心（CDC）自 1982 年至今每隔约4年更新发布《性传播疾病治疗指南》，其中在1993年第三版首次提及RVVC并将其定义为≥3次/年，但在随后依次更新的五版指南（1998、2002、2006、2010、2015年版）中均定义为≥4 次/年，而在2021 年最新版中再次变更为≥3 次/年。国际上欧洲抗性传播感染联盟（IUSTI）/世界卫生组织（WHO）、英国、加拿大、澳大利亚等其他指南尚未更新，目前仍定义为≥4次/年。

RVVC的诊断主要依据患者VVC反复发作病史、表现有阴道炎症状体征及真菌学阳性进行判定。关于真菌学检查，国内外主要推荐镜检法和培养法，可用10%氢氧化钾湿片或革兰染色涂片镜检查找芽生孢子和（或）假菌丝，同时进行真菌培养及药物敏感试验。

由于RVVC患者症状体征与细胞溶解性阴道病（cytolyticvaginosis，CV）患者相似，因此应将两者进行鉴别。CV患者外阴不适多在黄体期周期性加重、月经后缓解，而RVVC多数在月经前更明显。两者主要依据阴道分泌物实验室检查进行鉴别诊断，CV镜检见大量乳杆菌和上皮溶解后细胞裸核，同时未见芽生孢子及假菌丝。

2 RVVC 的预防

做好RVVC的预防，需要积极寻找并纠正患者的高危因素，鉴别真菌种类，排除混合感染。此外，研发抗真菌疫苗也为预防RVVC发生提供新途径。

2.1 纠正高危因素与RVVC预防 RVVC的常见高危因素包括糖尿病、大量应用免疫抑制剂、长期应用广谱抗生素、使用大量雌激素或含高剂量雌激素的避孕药、穿紧身化纤内裤及肥胖等。对具有高危因素者，应注意积极治疗原发疾病，必要时在治疗过程中加用抗真菌药物预防VVC 发作，还应注意纠正不良卫生习惯。

2.2 鉴别真菌种类与RVVC预防 RVVC患者感染真菌仍以白假丝酵母菌为主（70%~80%），非白假丝酵母菌占20%~30%。虽然多数白假丝酵母菌对唑类药物敏感，但研究发现常用抗真菌药物对真菌存在选择性诱导耐药作用，同时真菌对抗真菌药物存在交叉耐药诱导。此外，光滑假丝酵母菌、克柔假丝酵母菌等非白假丝酵母菌对氟康唑耐药。因此，对VVC患者治疗效果不佳、症状持续存在或再次出现症状者，应做真菌培养及药物敏感试验指导用药，以提高治愈率。同时，还应给予足够疗程治疗，加强患者在长疗程维持治疗中的用药依从性，减少因不规律用药引发的更多致病菌株耐药的情况，预防RVVC的发生。

2.3 认识混合感染与RVVC预防 RVVC发生与阴道菌群失衡及下生殖道其他病原体感染相关。正常阴道内以乳杆菌为优势菌，乳杆菌通过竞争黏附、营养物质竞争、产生抗菌物质（如过氧化氢、有机酸、抗菌肽）等机制降低定植阴道内的假丝酵母菌毒力，并增强阴道上皮细胞的免疫防御机制，以保持阴道微生态的平衡。阴道内无症状定植的真菌与阴道其他微生物群共生，并被宿主免疫系统耐受，而阴道微生物群平衡被打破，促使真菌负荷量的激增，由酵母相转变为菌丝相，其致病毒力因子［如分泌的天冬氨酰蛋白酶介导的NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎性小体激活和溶细胞肽毒素念珠菌溶素］作用触发一系列促炎细胞因子和趋化因子激活固有免疫系统，导致中性粒细胞向阴道黏膜募集，造成黏膜组织损伤引发症状。那么，恢复以乳杆菌为优势菌的正常阴道微环境，同时积极治疗合并的下生殖道其他病原体感染，可减少其他微生物因素对真菌双相改变的诱发作用，对于预防RVVC具有重要作用。

2.4 制备疫苗与 RVVC 预防 真菌与宿主之间相互作用可引发机体免疫反应，为此可根据假丝酵母菌的抗原性来制备疫苗。根据预防疫苗工艺分为减毒活疫苗、细胞壁粗提取物、重组蛋白、糖耦联物4类，其中前2种目前研发用于预防全身感染，后2种研发用于预防阴道感染。目前，针对假丝酵母菌属的疫苗正在研发中，其中两款疫苗已通过安全性和免疫原性Ⅰ期临床试验；一款已进入Ⅱ期临床试验（NCT01926028），该Ⅱ期研究证实了 NDV-3A疫苗对RVVC 患者的安全性和降低 12 个月复发率的有效性，为RVVC的免疫预防管理提供参考。

3 RVVC 的治疗

RVVC治疗困难，以抗真菌药物治疗为主，微生态调节剂有一定治疗作用，未来针对新型抗真菌制剂有待进一步研究。

3.1 抗真菌药物治疗 抗真菌药物治疗原则为“强化治疗+巩固治疗”。国内外指南推荐的强化治疗方案可选择口服或阴道用药：

（1）口服用药：氟康唑100mg、150mg 或200mg，第1、4、7天服用；

或氟康唑150或200mg，每天1次，连用3d。

（2）阴道用药：克霉唑栓/片（500mg），第1、4、7 天应用；

或克霉唑栓（100mg），每晚 1 次，连用 7~14d；

或咪康唑栓/胶囊（400mg），每晚1次，连用6d；

或咪康唑栓（1200mg），第1、4、7天应用。

强化治疗后是真菌学转阴还是症状消失即可给予巩固治疗尚存争议。

目前，国内外关于巩固治疗的维持时间尚无定论，一般疗程为6个月到12个月。可参考的具体巩固方案包括：（1）口服用药：氟康唑150mg，每周1次，连用6个月；

或氟康唑100mg、150mg或200mg，每周1次，连用6个月；

或依据个体疗效进行为期12个月的剂量递减用药方案，即氟康唑200mg，每周1次，连用2个月，随后改为 200mg，每2 周 1 次，连用 4 个月，最后调整为200mg，每月1次，连用6个月。

（2）阴道用药：克霉唑阴道栓500mg，每周1次，连用6个月；

若为唑类耐药性假丝酵母菌相关 RVVC，可用制霉菌素 10 万 U，每晚 1 次，每月连用14d，连用6个月。

3.2 微生态调节剂治疗 研究发现，RVVC中虽仍是以乳杆菌为优势菌，但卷曲乳杆菌含量明显减少，而多与疾病相关的惰性乳杆菌为主。补充相关益生菌诱导具有保护作用的乳杆菌产生，恢复阴道菌群比例，可能有利于辅助治疗RVVC。一些基础研究显示，乳杆菌的上清液对假丝酵母菌的部分菌株具有抑制作用，如Parolin等研究显示，卷曲乳杆菌BC5冻干上清液联合透明质酸制剂对VVC患者阴道分离真菌菌株（白假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、热带假丝酵母菌），显示出良好的抗菌活性。部分临床研究提示，乳杆菌作为抗真菌剂的辅助治疗，可降低RVVC的复发率，如Russo等开展一项随机对照临床试验，纳入48例RVVC患者，随机分为两组，在强化+巩固治疗方案中随机分为给予口服益生菌制剂（嗜酸乳杆菌 GLA-14、鼠李糖乳杆菌 HN001 和牛乳铁蛋白）或安慰剂作为克霉唑周期给药的辅助治疗，结果显示，辅助用药组在3个月（33.3% vs. 91.7%）和6个月（29.2% vs. 100%）时的复发率要显著低于安慰剂组。关于益生菌制剂的临床应用，尚缺乏高质量的前瞻性随机对照研究，未来有待开展高质量的临床试验进一步评价不同菌种组成、不同给药途径对RVVC患者治愈率及复发率的影响。

3.3 其他治疗方法

3.3.1 中成药 中成药制剂因药效温和、耐药性低逐渐成为生殖道感染的常用药物。有研究显示，中成药与抗真菌药联用对RVVC患者治愈率、复发率方面优于单用抗真菌药治疗，如苦参凝胶。此外，中成药洗剂是中医学传统而有效的治疗方法之一，临床研究显示，红核妇洁洗液对抑制VVC发作具有一定的疗效和安全性，用于RVVC治疗的临床研究正在进行中。

3.3.2 抗菌肽类 白假丝酵母菌生物膜的形成以及群体感应系统是开发特定抑制剂的新靶点。Czechowicz等对从VVC患者阴道分离的18株假丝酵母菌菌株进行药物实验，发现抗菌肽类奥米加南（omiganan）对这些菌株的浮游形式和生物膜均有抑制作用，与氟康唑联用还发挥协同促进作用增强对耐氟康唑菌株的抗菌活性。由丝状子囊菌分泌的低分子质量、富含半胱氨酸和阳离子抗真菌蛋白是对抗假丝酵母菌感染的潜在药物，而费氏新萨托菌抗真菌蛋白2（neosartorya Fischeriantifungal protein 2，NFAP2）是其中具有高抗真菌活性的代表蛋白之一，Kovacs等通过体外抑菌试验发现NFAP2可有效抑制白假丝酵母菌浮游细胞和体外生物膜的形成，通过小鼠VVC动物模型发现，单独应用氟康唑小鼠阴道内真菌负荷未见明显降低，而单独应用NFAP2、NFAP2与氟康唑联用组均可显著降低小鼠阴道内真菌负荷，且联合应用组降低程度较单独NFAP2组更显著，提示NFAP2本身具有良好的体内抗真菌活性，且可提高氟康唑疗效。此外，还有研究通过体外抑菌试验及大鼠动物模型研究发现，一些人工修饰抗菌肽类针对RVVC菌株形成的生物膜相较于传统抗真菌药更能有效清除真菌，有望成为RVVC治疗新方法。上述研究为临床治疗RVVC 提供了新思路，但尚需临床验证其有效性。

3.3.3 新型抗真菌药物 新药研发主要靶点为参与真菌细胞膜、细胞壁等关键结构生物合成的酶类，如羊毛甾醇去甲基化酶（CYP51）是合成真菌细胞膜结构麦角固醇的关键酶，新型口服四氮唑类抗真菌药奥替康唑（VT-1161）可高度特异性抑制真菌 CYP51，在Ⅱ期临床试验中对 RVVC患者能发挥更好的疗效和更低的不良反应。现国外已开展了3 项该药用于治疗 RVVC 的Ⅲ期临床试验（VMTVT-1161-CL-011/012/017），国内也引进该药（SHR8008）并正在进行一项全国多中心Ⅲ期临床试验（CTR20211991/NCT05074602），其结果值得关注。又如葡聚糖合成酶是影响真菌细胞壁重要成分葡聚糖合成的重要酶类，人工合成三萜类新型广谱抗真菌药ibrexafungerp可抑制葡聚糖合成酶而发挥抗真菌疗效，且在体外实验中对多数氟康唑耐药的假丝酵母菌仍有活性，于2021年6月被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于VVC的治疗，该药用于RVVC患者疗效如何有待进一步研究。此外，国外学者逐渐开始从芳香植物中提取成分研制抗真菌药物，发现植物精油对从RVVC患者分离的白假丝酵母菌菌株具有良好的抗真菌活性。蜂蜜成分对于抗菌、消炎、免疫调节方面具有药食两用的特性，为此国外有研究使用医用级蜂蜜凝胶制剂用于RVVC的临床前及临床研究（NCT04626258/NL73794.068.20）。

4 结语

RVVC的防治应实施个体化、综合、长期管理。通过精准诊断识别可能合并的其他生殖道感染并予以治疗，调整可纠正的高危因素，加强患者对于长疗程维持方案的依从性，注意抗真菌药物的耐药性监测，根据药敏试验给予适宜的抗真菌治疗方案。考虑到机体的局部免疫在RVVC发病中起着重要作用，抗真菌疫苗将是未来研究的热点。此外，还应继续探索促使RVVC 复发的机制，为临床对 VVC再发人群的分流管理及潜在RVVC人群的预测提供指导，以期实现早期干预。（参考文献略）