偏头痛与少见的神经系统疾病

全球超过10亿人患有偏头痛，目前诊断依据《国际头痛疾病分类》第3版中的临床特征：中度至重度单侧反复发作并伴有搏动性的疼痛，常伴有恶心和/或呕吐、畏光、畏声等。 可持续数小时至数天，大约三分之一的患者，会出现短暂的视觉、感觉或其他中枢神经系统缺损症状，称为先兆。医生通常会通过详细的病史询问、了解家族史来进行初步临床诊断，并对部分患者给予实验室检查、神经影像学及必要时腰穿化验脑脊液，以鉴别排除继发性头痛病因，如脑肿瘤、脑膜脑炎、高血压、脑血管病、蛛网膜下腔出血、动脉夹层、以及特发性颅内高压和低血压综合征等。

偏头痛在下面几种少见神经系统疾病中也是常见的特征或者首发症状之一，容易被漏诊。

一、 偏瘫型偏头痛

偏瘫性偏头痛 (HM) 是一种罕见的 (1/10000) 偏头痛亚型，通常发生在 20岁之前，其特征是短暂性和进行性偏瘫（从手开始，逐渐蔓延到手臂和面部），并伴有先兆症状，如视觉、感觉、言语障碍或脑干症状（即眩晕、共济失调、复视、构音障碍、耳鸣、听力减退）， 这种先兆会持续数小时或数天 ； 睡眠不足、压力、情绪、劳累和颅脑外伤是较为常见的诱因。 发作频率随着年龄的增长而降低，有部分患者可能会出现小脑性共济失调、癫痫发作和认知缺陷。

HM 有家族性 (FHM) 或散发性。 FHM 主要与编码离子通道或离子转运蛋白的三个不同单基因相关，并且通常呈现常染色体显性遗传模式。在 FHM-1中，CACNA1A 基因 (19p13) 发现了突变，这是一个与家族性发作性共济失调-2和脊髓小脑共济失调-6相关的基因，故而在部分HM患者中会出现进行性小脑共济失调、癫痫发作、智力障碍等临床表现。FHM2是由于ATP1A2 基因 (1q21-23)的突变，编码Na/K-ATPase。该基因的广泛表达解释了 FHM2 的广泛临床谱，包括儿童交替性偏瘫、听力损失和癫痫。FHM3 是由染色体2q24上的 SCN1A 基因突变引起的，编码钠通道。

钙离子拮抗剂、乙酰唑胺、拉莫三嗪、托吡酯、丙戊酸和阿米替林等被用于HM的预防性治疗，但结果存在个体差异。

二、 视网膜血管病伴脑白质营养不良

视网膜血管病伴脑白质营养不良 (RVCL) 是一种罕见且复杂的常染色体显性遗传系统性小血管病，由TREX1基因的特定突变引起。RVCL的特征是血管性视网膜病变导致的视力损害、神经系统症状和过早死亡。患者常在4~50岁时出现继发于视网膜血管病变的视觉症状，随后出现神经系统特征，如偏头痛、缺血性中风、TIA、认知障碍、癫痫发作以及精神和全身症状。

头颅MRI呈现脑白质异常信号、腔隙性梗死、微出血等，疾病晚期部分患者可出现皮质下强化病灶伴周围水肿，类似于肿瘤 。类固醇和免疫抑制剂在影像学呈假瘤样病变的病例中使用报道有效。

三、 法布里病

法布里病 (FD)是一种罕见的多系统 X 连锁溶酶体贮积症，由α-半乳糖苷酶 A 酶缺乏引起。该疾病通常以肾脏、皮肤和心脏受累为特征，但在高达

67% 的患者中发现神经功能障碍，偏头痛可为患者的首发症状；脑部 MRI 通常显示腔隙性梗塞、白质高信号 (WMH)。小部分患者合并 Chiari-I畸形，部分学者认为可能与头痛发作有关。有研究报告酶替代疗法后头痛有所改善。

四、 MELAS 和其他线粒体疾病

伴有乳酸酸中毒和中风样发作 (MELAS) 综合征的线粒体脑肌病是一种少见的遗传性疾病，通常在成年早期出现神经系统和肌肉功能障碍。大多数 MELAS 综合征病例与导致线粒体 tRNA 3243 位亮氨酸存在的点突变有关。偏头痛或 卒中样发作是该疾病最常见的症状之一。目前研究认为大脑中线粒体功能障碍可能与线粒体能量不足和神经元兴奋性增加有关，这反过来又可能引发偏头痛。 线粒体疾病相关偏头痛对镇痛药和曲坦类药物有反应。有报告表明，饮食改变（即避免富含葡萄糖的食物）以及核黄素和辅酶Q10似乎可以降低偏头痛发作的频率。

五、 Moyamoya 血管病

Moyamoya 血管病 (MA) 又称烟雾病，其特征是双侧颈内动脉和大脑中动脉及前动脉的颅内部分狭窄或闭塞。大多数患者反复发生脑梗死和脑出血，患者常有头痛，易被误诊为原发性头痛。有人认为，头痛可能是良好侧支循环的标志，由于刺激了脑表面的血管，但它们也与脑灌注不足有关。 由于血管收缩，不建议使用曲坦类药物，并且由于出血风险，高剂量的阿司匹林也不建议使用。头痛急性发作可选择扑热息痛或布洛芬治疗，也可使用阿米替林、托吡酯等进行预防治疗。

六、 Susac 综合征

是一种以脑病、视网膜病和内耳听力问题三联征为特征的血管病。

它被认为是大脑、内耳和视网膜的毛细血管小动脉的 CD8+内皮病。尽管存在视网膜分支动脉阻塞、耳鸣和感音神经性听力损失，但主要的表现症状是脑病 ，最初通常以头痛发作为特征，据报道，由于该病视网膜分支动脉阻塞，难以区分是视觉先兆还是短暂性缺血症状。脑膜血管内皮病变已被认为是头痛的可能发病机制。脑 MRI 显示中央胼胝体和其他区域的病变以及弥漫性钆增强。给予高剂量皮质类固醇治疗且缓慢减量非常重要，已经尝试了不同的免疫抑制策略，例如静脉注射免疫球蛋白、TNF α拮抗剂以及那他珠单抗治疗，但结果存在争议。

另外，偏头痛也可是马凡综合症、COL4A1 和 COL4A2 相关综合征、镰状细胞病 (SCD)、头痛伴有神经功能缺损和脑脊液淋巴细胞增多症 (HaNDL)、Sneddon 综合征 (SS)等罕见疾病中的临床症状之一。

未来的研究确实应该系统地评估罕见疾病中偏头痛的特征，并确定它们是否与普通偏头痛的特点不同。当偏头痛在上述少见或者罕见的神经系统疾病中出现时，常不具备典型临床特征，先兆的持续时间可能比原发性偏头痛长得多，并且视觉先兆以外的局灶性神经系统损害症状在罕见疾病中很常见，使诊断治疗更加困难。应避免在烟雾病中使用曲坦类药物或在与血管病相关的疾病（如 Susac 综合征、Sneddon 综合征）中谨慎使用，而在线粒体病中应避免使用丙戊酸钠预防偏头痛。

【参考文献】Scelzo, E;Kramer, M;Sacco, S; Bersano, A；Migraine and rare neurological disorders，NEUROL SCI. 2020-12-01;41：439-446