尤因肉瘤免疫治疗

尤因肉瘤（ES）是儿童及青年人第二常见的骨和软组织肉瘤，组织学上属于小圆细胞肿瘤，85%的患者基因上发生EWSR1/ETS易位，产生EWS–FLI1融合蛋白。EWS-FLI1融合蛋白只在肿瘤细胞中发现，因而是有希望的治疗靶点，然而目前尚未有直接抑制其的药物。已有一些靶向EWS-FLI1癌蛋白，使之失活、降低其表达或功能的治疗策略，但应用于临床仍需进一步研究。目前仍需要探索其他治疗方式，以提高疗效和ES患者生存率。

细胞免疫疗法在血液肿瘤中已显现出临床疗效。ES患者外周血和骨髓中的CD4+和CD8+ T细胞表现出一种衰竭的状态，特征为程序性细胞死亡1 (PD-1)高表达，T细胞抗原特异性增殖和细胞因子产生发生障碍。此外多种肉瘤中检测到髓系源性抑制细胞(MDSCs)透过多途径抑制免疫反应。ES患者中发现一种由肿瘤驱动的免疫抑制纤维细胞的增殖。可见，ES处于一种免疫抑制状态，为免疫治疗提供了基础。

免疫检查点抑制剂

目前PD-1检查点抑制剂在成人ES患者中的临床试验并没有产生显著的临床活性，可能与ES中PD- L1表达缺乏相关。

趋化因子

研究发现趋化因子CCL21的表达水平与ES样本中浸润T细胞的数量以及CD4+/CD8+ T细胞比例相关，表达水平升高提示更好预后。此外，CXCR4- CXCL12被发现促进ES细胞生长，CXCR4-拮抗剂AMD3100可以抑制这种增殖。

癌症疫苗

使用多肽、全长蛋白或肿瘤细胞裂解物作用于患者可能会诱导T细胞对ES相关抗原的应答，这些生物制品被称为癌症疫苗。目前已有一些ES多肽疫苗的临床研究。

在一项I期试验中，七分之三的复发实体恶性肿瘤儿童产生了可测量的抗肿瘤T细胞反应。1例ES患者经自体外周血干细胞移植和树突状细胞治疗后肿瘤残留消失。另一项研究发现接受免疫治疗的患者和有可检测到T细胞反应的患者存活率似乎更高。FANG免疫疗法的一项对ES患者的I期研究中，该治疗耐受良好，引起肿瘤特异性全身免疫反应，接受疫苗的患者显示1年生存率为73%，而接受常规治疗的患者组为23%。

溶瘤病毒

溶瘤病毒的免疫靶向作用基于: (1)促炎特性；(2)溶瘤病毒的细胞溶解特性，可能导致靶抗原的释放和随后的抗肿瘤免疫的诱导。在儿科学方面，在实体肿瘤患者中使用不同毒株的溶瘤病毒进行了一些临床试验，其中包括ES患者，并已证明溶瘤病毒对儿童是安全的，疗效上仍需进一步研究。

TCR转导T细胞

通过逆转录病毒转导TCR靶向PAPPA、CHM1等ES特异性靶点的CD8+T细胞已在体外实验证明抑制ES细胞生长。

单克隆抗体

细胞表面抗原可能用于设计CAR - T细胞疗法、单克隆抗体、双特异性T细胞接合器，和其他类型的靶向免疫治疗。已有多项单克隆抗体在临床研究中。

CAR - T细胞

表达嵌合抗原受体（CAR）的T细胞可以用来有效地靶向肿瘤细胞。IGF1R和ROR1在包括ES在内的肉瘤细胞系中均高表达。靶向IGF1R或ROR1的CAR - T细胞对肉瘤细胞具有细胞毒性，已有两项包括ES的临床试验在进行中。

综上所述，建立在不断深入细化的ES特异性表达抗原的基础上，越来越多的ES免疫治疗方法将会被发现，尽管目前仍缺乏针对ES疗效显著的免疫治疗方法，已有几项疗法在临床试验中显现疗效，随着研究的不断深入，ES免疫治疗将会发挥更好的效果，改善患儿预后。

参考文献

1. Morales, Erin, Michael Olson, Fiorella Iglesias, Saurabh Dahiya, Tim Luetkens, and Djordje Atanackovic, Role of immunotherapy in Ewing sarcoma. Journal For Immunotherapy of Cancer, 2020. 8(2).