肾盂、输尿管及膀胱尿路上皮癌化疗

发表者：赵伟人已读

概述

以顺铂为基础的化疗是转移性尿路上皮癌 (mUC)的标准一线治疗方案，有效率高。但仍有较高的复发风险，另外，30%~50%的尿路上皮癌 (UC)患者可能因各种原因而无法接受顺铂治疗。
10%～15%的肌层浸润性膀胱尿路上皮癌（MIBC）患者在确诊时已出现转移，MIBC行根治性膀胱切除术后，高达50%的患者会出现转移。
膀胱癌一旦侵犯到膀胱外，无论采取何种治疗，不管是否有效，90%的患者将在5年内死于膀胱癌。
局部晚期上尿路尿路上皮癌（UTUC）患者术后辅助化疗可以改善生存。
以顺铂为基础的新辅助化疗NAC）在RC（根治术）中可获得30%~40%的pCR（完全缓解），延长了MIBC患者的总体生存期(OS)。与单纯RC手术相比，NAC的5年OS获益为5%~8%。
转移性尿路上皮癌 (mUC)患者体能状况欠佳和有内脏器官(如肺、肝脏、骨)转移与生存时间缩短有相关性。
尽管以顺铂为基础的化疗让大量患者获得了客观缓解，但是绝大多数患者最终仍会有病情进展。对于初始治疗失败的患者，目前尚无标准的二线化疗方案。
对于含铂的联合化疗后复发的患者，我们推荐采用以PD-1或PD-L1为靶点的免疫检查点治疗。
对于不适合顺铂治疗的晚期尿路上皮癌，可选的治疗方案包括：①可选择以卡铂为基础的化疗方案或无铂类化疗方案(如紫杉醇联合吉西他滨)。②单药化疗是合理的替代选择，或者也可以采取最佳支持治疗。应根据患者的体能状态、价值观和偏好等临床因素选择治疗方案。③对于可获得针对程序性细胞死亡-1蛋白(PD-1)或其配体(PD-L1)的药物的患者，可采用此类药物。④对于肿瘤易感性成纤维细胞生长因子受体(FGFR)3或2基因突变的患者，在此类患者接受含铂化疗和免疫治疗发生进展后给予厄达替尼。
HER2靶向治疗：人类表皮生长因子受体2(HER2)属于受体酪氨酸激酶类原癌基因，在人类多种恶性肿瘤中可检测到HER2蛋白高表达，表达水平越高，肿瘤的侵袭性越高。免疫组化染色检查(IHC)和荧光原位杂交技术(FISH)分别应用于肿瘤组织中HER2蛋白的表达和HER2基因扩增的分析。HER2靶向治疗药物曲妥珠单抗已经广泛应用于HER2蛋白高表达的晚期乳腺肿瘤及胃肠道肿瘤，并取得良好的治疗效果，但在膀胱癌的靶向治疗疗效仍未取得共识。爱地希（维迪西妥单抗），荣昌生物制药（烟台），目前适应症是胃癌2021年。

适应症

膀胱根治术前的新辅助化疗：基于顺铂的新辅助化疗可延长总生存期，故对于合适的患者应当考虑该治疗。MIBC行根治术前可选择新辅助化疗（T2～T4a期），但不建议进行新辅助放疗。新辅助化疗的疗程尚无明确界定，但至少要用2～3个周期基于顺铂的联合化疗。
膀胱根治术后的辅助化疗：膀胱根治术后病理若显示淋巴结阳性或为pT3-4，术前未行新辅助化疗者术后可采用辅助化疗。
NIBC采取保留膀胱的全身化疗：对于不能或不愿行根治性膀胱切除术和尿流改道术的肌层浸润性膀胱尿路上皮癌患者，最大限度TURBT手术后，以顺铂为基础的化疗联合放疗，是一种保留膀胱的替代治疗方法。据报道，完全缓解率达到60%-80%，可使40%-45%的患者保留完整膀胱存活4-5年，长期存活达50%-60%。经治疗后，需要通过膀胱镜和活检再次评估，如无残余病灶，也要警惕有残余病灶存在的可能；如病灶仍存在，则行挽救性全膀胱切除。
转移性尿路上皮癌：全身化疗是转移性尿路上皮癌 (mUC)（包括膀胱癌、输尿管癌和肾盂癌）的标准治疗、优选初始治疗方法。仅有淋巴结转移的患者生存情况明显优于有内脏转移(最常见于肺、肝和骨)的患者。重要的是，一小部分有淋巴结或肺远处转移的患者可能通过联合化疗治愈。上尿路尿路上皮癌（UTUC）患者常有慢性肾脏病，因而很难或无法使用基于顺铂的化疗方案。这时可选择单药化疗或检测点抑制剂免疫治疗。如果在基于铂类的化疗后疾病进展，则PD-1或其配体(PD-L1)的抗体类检测点抑制剂免疫治疗是重要手段。
UTUC根治术前新辅助化疗：目前尚无确定意见。虽然新辅助化疗不是上尿路恶性肿瘤的标准治疗，回顾性研究表明，它可改善DFS。术前基于铂类的化疗理论上有用，但会降低肾功。
UTUC根治术后辅助化疗：对于高危患者，即原发肿瘤T3-T4期和/或淋巴结阳性的患者，uptodate建议在肾输尿管切除术后给予基于顺铂的辅助化疗(Grade2B)。需注意，UTUC根治术后肾功能会进一步降低，20%~25%的患者难以耐受以铂类为基础的化疗（因为GFR太低）。

禁忌症

患者符合以下标准中至少1项，即不适合进行以顺铂为基础的化疗方案：基于20220418uptodate《膀胱和尿路转移性尿路上皮癌的治疗》

①WHO或ECOG体能状态评分≥2分；
②Karnofsky评分＜60分；
③肾小球滤过率(GFR)＜60ml/min；
④纽约心脏协会(NYHA)分级为III级或更高的心力衰竭；
⑤2级或以上周围神经病变，即感觉改变或感觉异常(包括麻刺感)但不影响日常活动；
⑥2个连续频率中听力损失25dB(经听力测试)。

对于医学上健康的患者(不满足以上任何标准)，我们推荐采用基于顺铂的联合化疗进行初始治疗。

化疗方案的选择

化疗应选择含铂类的联合化疗方案，GC方案（吉西他滨和顺铂）和MVAC方案（氨甲蝶呤、长春碱、阿霉素、顺铂）为一线化疗方案。
吉西他滨加顺铂(GC)方案，该方案与MVAC方案具有相似的活性水平，GC方案有效性与MVAC方案类似，但毒性作用更弱。因此，许多医生将GC方案而不是MVAC方案，作为晚期膀胱尿路上皮癌患者的标准一线化疗方案。
在GC方案中加入第3种药物(紫杉醇)未能显示出三联方案具有显著的优势。
GC四周给药方案，即吉西他滨(1000mg/m2，于第1、8和15日使用)加顺铂(70mg/m2，于第2日使用)，以28日为一个周期，最多6个周期。GC方案的另一种给药计划为3周给药方案替代4周给药，尽管还没有在随机III期试验中比较GC的这些不同给药方案，但其结果似乎相近。
2020中国指南：GC方案可延长生存期约13.8个月，反应率为49%，吉西他滨1000mg/m2，第1、8天静脉滴注，顺铂70mg/m2第2天静脉滴注，每3周（21天方案）为一个周期。
如果肾功能损害(30ml/min＜GFR＜60ml/min)或者患者不耐受顺铂的情况下，可以选择卡铂代替顺铂。
全身化疗2～3周期后进行评价，如肿瘤减小或稳定，则追加2周期化疗。最多使用6周期化疗。如化疗2～3周期后评价肿瘤无反应，则应更换治疗方案。
对于肾功能处于边界范围或轻度异常情况下（eGFR为40~60ml/min）．顺铂可以考虑分次给药进行（如35mg/m2，dl、d2或dl、d8)。
2021ASCO：一项吉西他滨联合顺铂方案（GC方案）与甲氨蝶呤＋长春碱＋多柔比星＋顺铂方案(MVAC方案）对照用于晚期尿路上皮癌一线治疗的随机对照亚期临床研究显示，GC方案与MVAC方案的疗效相当，两组的客观有效率为49.4%与45.7%。中位无进展生存时间为7.7个月与8.3个月，中位总生存时间为14.0个月与15.2个月，但GC方案治疗导致的中性粒细胞减少性发热、中性粒细胞减少脓毒症和黏膜炎显著低于MVAC对照组。推荐用法：吉西他滨1000mg/m2，d1,d8,d15，顺铂70mg/m2，d1或d2，每28天为一周期。或者，吉西他滨1000mg/m2，d1、d8，顺铂70mg/m2，d1或d2，每21天为一周期。
2021ASCO：最新随机试验显示，术后90天内接受吉西他滨联合铂类的辅助化疗（4周期）对进展期上尿路尿路上皮癌有生存获益。若eGFR＜50ml/min，可使用卡铂（AUC=4.5/5）代替顺铂。
对于因身体虚弱或有合并症而无法接受顺铂的患者，治疗选择有基于卡铂的方案(卡铂+吉西他滨，或者卡铂+吉西他滨+紫杉醇)、非铂类的联合治疗(如紫杉醇+吉西他滨)或者单药治疗(如吉西他滨)。对于不适合使用顺铂且肿瘤表达程序性细胞死亡配体1(PD-L1)的患者，可以采用阿替利珠单抗进行检查点抑制剂免疫治疗。（202204uptodate）
如果患者不适合任何含铂类的化疗方案，我们会提供检查点抑制剂免疫治疗。
基于卡铂的化疗方案：对于适合接受联合化疗但不能接受顺铂的患者(如，有肾功能障碍、神经病变、严重听力损失或心衰)，我们建议使用卡铂+吉西他滨方案。对于需要立即进行细胞毒化疗的症状性或大块型病灶患者，我们也使用此方案。卡铂联合吉西他滨方案与MCAVI方案疗效相当，但毒性反应更小，因此支持在其他方面适合联合化疗、但存在肾功能损害或体能状态不佳(ECOG评分≥2)的患者中采用这种方案。然而，在选择治疗方案前明确肾功不全的基础原因非常重要。若肾功能减退的基础原因较简单且可逆(如原发肿瘤导致的尿路梗阻)，则应先进行纠正，这有利于标准MVAC方案或GC方案的应用。（202204uptodate）
阿替利珠单抗：对于肿瘤表达PD-L1的晚期尿路上皮癌患者，若不适合基于顺铂的化疗，其初始治疗也可以选择阿替利珠单抗进行全身免疫治疗。另一种选择是使用不含顺铂的化疗方案。此时，在两种方案的选择中，我们通常优选免疫疗法来治疗无自身免疫疾病且病灶局限于淋巴结的惰性癌症患者，除此之外则优选化疗。（202204uptodate）
肾功相关问题：相当一部分老年人的GFR计算值＜60mL/(min·1.73m2)。肾功能受损可导致峰值血药浓度较高及化疗暴露时间延长，依赖肾脏排泄清除的药物(如甲氨蝶呤、顺铂)产生过度毒性。老年患者中血清肌酐不是肾功能的可靠指标，因为GFR下降可能被肌肉量同步丢失所掩盖。多种公式用于估计肌酐清除率，这些公式都是基于血清肌酐以及年龄和体重。现有计算器可根据理想体重和血清肌酐水平来计算肌酐清除率。肾功能不全但体能状态良好的患者可接受化疗，但要调整给药剂量，以确保不损害疾病结局也不导致过度毒性。
体能状态：衡量癌症患者生理储备和功能状态的最常用方法是医生评估的体能状态。有两种广泛使用的量表：Karnofsky体能状态(KPS)量表和美国东部肿瘤协作组(ECOG)量表。ECOG体能状态和KPS均有助于评估患者耐受化疗的能力及评估短期预后。无论年龄大小，体能状态差(如ECOG体能状态＞2、KPS＜60)的患者通常对化疗的耐受性较差，中位OS较短。然而，体能状态往往不能充分反映老年患者功能障碍的程度。
日常生活能力：根据日常生活能力(ADL)和工具性日常生活力(IADL)量表，可以更全面地了解老年患者的功能状态。ADL是指基本生活所必需的技能，包括进食、梳妆、移动及如厕。IADL是指在社区独立生活所需的技能，包括购物、财务管理、家务、准备餐食和服药能力。老年癌症患者，在开始治疗前应评估共存疾病和功能障碍的程度，并且应将结果并入总体治疗计划。

GC（吉西他滨+顺铂）化疗方案（三周给药）的实施

使用顺铂期间要充分水化，保证患者尿量每天不低于2000ml。顺铂主要毒副反应之一是肾损害，顺铂的肾毒性是一种剂量累积毒性，主要和顺铂导致的肾小管坏死有关，目前预防肾损害发生最有效的方法是水化。只要在使用顺铂前后进行充分的水化就可以预防和减少化疗所导致肾功能损害的发生。故对于肾功能不全的患者，通常使用肾毒性较小的卡铂的化疗方案。
第1、8天吉西他滨1000mg/m2十第2天顺铂70mg/m2静脉滴注，每3周为一个周期，连续治疗4-6个周期（疗程）。每次化疗前预防性应用辅助药物帮助减轻化疗的毒副作用。顺铂2小时避光静脉滴注。用顺铂后需配合水化利尿，记24小时尿量，保持在2000-3000ml/24小时。
其他中心经验
202204uptodate：吉西他滨(1200mg/m2，第1和8日)+顺铂(75mg/m2，第2日)，每21日为一个周期，持续6个周期。
北京协和医学院肿瘤医院：吉西他滨为1000mg/m2，第1、8天静脉滴注，顺铂为70mg/m2，自第2天开始分2~3d静脉滴注。
301医院：第1天吉西他滨1000mg/m2静脉输注，第2天顺铂70mg/m2静脉输注，第8天吉西他滨1000mg/m2静脉输注，每21d为一疗程，如患者耐受差，可采用分剂量给药方案。共完成4个周期，末次化疗后2~3后周行根治性膀胱切除术。
上海仁济医院：吉西他滨用1000mg/m2于化疗第1、8天静脉滴注，顺铂用量为70mg/m2，于化疗第1天起分2-3天连续静脉滴注。

不良反应的处理---恶心呕吐

依据WHO标准将化疗副反应分为0~IV级。主要不良反应为骨髓抑制及消化道反应，其中血液学毒性最常见。
其他中心经验：
①空军军医大学第二附属医院：38例患者共接受150周期的静脉化疗，平均3.95周期。患者总体耐受良好，大多数的毒性反应是胃肠道反应，包括恶心、呕吐、腹泻等，血液系统毒性主要为I~II度骨髓抑制，包括白细胞减少、血小板减少、贫血等，经过升高白细胞、血小板等对症治疗可缓解，仅1例患者因贫血给予输血治疗，无因毒性反应终止化疗或导致死亡的病例。
如不给予有效预防措施，顺铂(剂量＞70mg/m2)治疗后的迟发性呕吐风险介于60%-90%。
新辅助化疗的主要不良反应有消化道反应、贫血及白细胞减少等，但不增加术后了～4级并发症发生率。
对含顺铂化疗所致恶心呕吐的治疗，指数最高的3类药物是3型5-羟色胺(5-HT3)受体拮抗剂、神经激肽-1受体(NK1R)拮抗剂以及糖皮质激素(尤其是地塞米松)。此外，抗精神病药奥氮平与其他止吐药联用时，止吐活性相当高。上述药物可单独使用(糖皮质激素)，也可联合使用。
如果用于含顺铂化疗方案，推荐在第1-4日给予地塞米松。
预防迟发性呕吐的推荐方案为：第1日联合使用NK1R拮抗剂、地塞米松、5-HT3受体拮抗剂和奥氮平，第2-4日联合使用地塞米松和奥氮平。
对于接受顺铂治疗的患者，不推荐单独使用5-HT3受体拮抗剂预防迟发性呕吐。
对于以顺铂为基础的化疗引起的迟发性呕吐的治疗，第二代5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼似乎优于其他5-HT3受体拮抗剂。
CINV控制不良时的治疗：使用顺铂时出现1次或2次呕吐发作的结果并不理想，但仍反映出相当大的止吐效果。因此，通常应保留原始止吐方案。可以加用其他药物，包括劳拉西泮或阿普唑仑、奥氮平、多巴胺能拮抗剂(如丙氯拉嗪、硫乙拉嗪、氟哌啶醇)，或静脉给予大剂量甲氧氯普胺来代替5-HT3拮抗剂。
对于接受顺铂和其他高度致吐性药物的患者，我们推荐联合使用5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和NK1R拮抗剂进行止吐治疗。我们还建议加用奥氮平。

不良反应的处理---骨髓抑制

吉西他滨导致的骨髓抑制一般需要7~10天恢复。
吉西他滨化疗后的主要毒副反应是血液学毒性。单独使用吉西他滨化疗的患者发生III-IV度骨髓抑制的比率约为17%~29%。
重组人血小板生成素注射液：本品适用于治疗实体瘤化疗后所致的血小板减少症，适用对象为血小板低于50×109/L且医生认为有必要升高血小板治疗的患者。
每瓶装量1.0ml。7500单位/1毫升(7500U/1ml)，15000单位/1毫升(15000U/1ml)。【替代方案：白介素-11，升血小板胶囊和氨肽素片】
恶性实体肿瘤化疗时，预计药物剂量可能引起血小板减少及诱发出血且需要升高小板时，可于给药结束后6 ~24小时皮下注射本品，剂量为每日每公斤体重300U，每日一次，连续应用14天；用药过程中待血小板计数恢复至100×109/L以上，或血小板计数绝对值升高≥50×109/L时即应停用。
当化疗中伴发白细胞严重减少或出现贫血时，本品可分别与重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)或重组人红细胞生成素(rhEPO)合并使用。

疗效和不良反应评估方法

采用实体瘤疗效评价标准(ECIST)1.1版评估化疗疗效，①完全缓解(CR)：所有靶病灶消失；②部分缓解(PR)：靶病灶最长径总和缩小≥30%；③疾病稳定(SD)：靶病灶最长径总和缩小＜30%或增加＜20%；④疾病进展(PD)：靶病灶最长径总和增加≥20%或出现新病灶。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)例数/总例数×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%。
采用美国国立癌症研究所不良反应事件通用术语标准(NCI-CTC)4.0评价不良反应，分为0~4级。将化疗疗程中最严重的不良反应作为患者最终的不良反应数据。
III级及以上不良反应被定义为严重不良反应。
不良反应被分为血液学毒性和非血液学毒性。血液学毒性包括骨髓抑制、肝肾功能损害；非血液学毒性包括消化道反应、其他（心肌毒性、脱发、发热等）。

动脉介入化疗

经动脉给药的区域化疗(IAC)可用于MIBC的局部区域治疗。
其常用的技术包括经股动脉穿刺皮下埋置植入式导管药盒系统(PCS)、超选择性膀胱动脉介入化疗、经髂内动脉介入化疗，以最后一种应用最广。
经髂内动脉介入化疗：其优势是药物集中在肿瘤供血动脉，疗效相当于全身静脉化疗的2~4倍，全身不良反应较少，通过膀胱癌的主要供血动脉骼内动脉，化疗药物对膀胱黏膜下肌层、膀胱周围组织、盆腔周围淋巴结和血管内可能残留的肿瘤细胞的杀伤作用较强，可降低肿瘤复发率和转移风险。动脉介入化疗后，膀胱肿瘤的供血动脉出现水肿、狭窄甚至闭塞，肿瘤血供减少，生长受限，TURBT术中可见肿瘤缩小变软，表面苍白，术中出血量也相对减少，提高了膀胱保留率。

附录