线粒体脑肌病并发高乳酸血症和卒中样发作综合征（MELAS）（头痛）

MELAS是线粒体脑肌病中较常见的一种类型，其临床主征是高乳酸血症、脑卒中样发作和癫痫。该病系线粒体遗传性疾病，没有治愈的方法，目前临床主要采用改善代谢的“鸡尾酒”疗法（见下图）以及对症支持治疗。

图：线粒体脑肌病的鸡尾酒疗法

附病例

小A，女，8岁，4天前出现发热，热峰39℃，没有其他不适，每天发热3~4次，服用退热药后体温可以下降至正常。2天后，到当地医院就诊，查血常规及CRP大致正常，给予“感冒药”治疗。

本来以为就是感冒相关的头痛，可又过了1天，小A出现走路不稳，东倒西歪，伴有反应迟钝，表情呆滞，但没有抽搐、口角歪斜和肢体麻木。次日，出现头痛，以右侧额颞部为主，发热时疼痛明显，疼痛剧烈时伴有呕吐，热退后头痛缓解，不伴有头晕，偶有视物模糊，无重影。

当地医生认为，小A感冒后出现走路不稳、表情呆滞和头痛，要警惕颅脑疾病，又因为有呕吐，因此同时做了头颅、腹部及盆腔CT扫描，但结果显示未见异常。此外，血常规、CRP、PCT、生化、尿液分析、腹部彩超、心电图等检查均未见异常。

医生给小A体格检查发现，小A身高和体重都明显落后于同龄人，均低于-3SD水平。但是，家长说，小A早产，出生后呼吸困难，在新生儿科住院40天，期间还曾使用有创呼吸肌辅助通气。因此，家长说小A早产，从小抵抗力就不好，吃饭也比别人差一些，所以一直都瘦瘦小小的。

医生问，以前曾有头痛发作吗？没有感冒的时候有没有头痛发作？小A父母说，孩子平时偶尔也有说头痛，半年前曾因“头痛和呕吐”就诊，期间也是做了头颅CT检查未见异常，住院治疗3天后好转。说当时没有感冒症状，只是单纯头痛。

1个月前出现“近视”，看东西不清楚，测视力约近视250°。父母也觉得很奇怪，小A是个一年级的小孩，还没有读多少书，怎么就近视了，难道是因为经常给小A看手机导致的？也不对啊，父母从小担心小A眼睛受近视影响，有意控制看手机的时间。

医生给小A体格检查发现，入院时小A身高及体重严重落后于同龄人-3个标准差，精神、反应差，营养不良貌，双眼对光反射稍迟钝，走路不稳，位置觉可疑异常（不能正确定位趾指），踝反射稍亢进，双侧巴氏征可疑阳性，脑膜刺激征阴性。

头痛、视力改变、走路不稳以及神经系统体格检查异常，医生认为小A不是单纯感冒，很可能是神经系统出现问题了。

小A头痛剧烈、持续，以头痛为切入点分析。小儿头痛的病因很多，一般看归纳为颅内疾病、颅外疾病和全身性病变。从上面的分析看，小A似乎是颅内疾病可能性大。

导致头痛的颅内疾病包括：

（1）感染性：如病毒脑、化脑、结核杆菌引起的结脑以及寄生虫引起的感染；

（2）非感染性：如外伤、肿瘤、脑积水、良性颅内压增高或减低、脑血管畸形、自免脑、脱髓鞘病变、遗传代谢缺陷病和其他（如偏头痛等）。

小A先有发热症状，医生自然要首先排除感染性病因。小A外周血血常规、CRP、PCT等感染指标不高，脑脊液检查正常（常规、生化、病原及涂片均未见异常），这些检查初步排除化脑和结脑的可能性。

寄生虫脑炎也可以引起头痛剧烈，常见如广州管圆线虫感染，小A没有接触此类病原体的流行病学史，外周血及脑脊液的嗜酸性粒细胞也不高，因此也不支持。

病毒引起的脑炎，脑脊液一般会有轻微改变，但也可以完全正常。小A脑脊液病毒病原学检查也未见异常，虽然不能完全排除病毒脑，但目前也没有支持的证据。

此外，小A此前曾有多次在没有感冒的情况下出现头痛，特别是半年前那次，还因此住院数天。因此，医生考虑为非感染性颅脑疾病可能性大。

没有外伤史，外院头颅CT未见异常，脑脊液压力正常，结合临床表现，因此初步排除肿瘤、脑积水、外伤和偏头痛等颅脑病变。脑脊液免疫学检查阴性，也初步排除自免脑。那么，就剩下两种可能性比较大的病因：颅脑血管畸形和遗传代谢缺陷病。

医生给小A进一步做头颅MR平扫+增强、MRA检查，发现头颅血管未见异常，但是MR扫描发现：右侧顶颞枕叶大片皮层及皮层下白质改变。因此，考虑遗传代谢缺陷病导致的脑白质病变？

图：小A头颅MR示：右侧顶颞枕叶大片皮层及皮层下白质改变

儿童遗传代谢缺陷病相关脑白质病变的病因有很多，多数属于大分子病或重金属代谢异常所致，包括亚历山大病、肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、球形性脑白质营养不良和佩梅病。

常见脑白质病影像学特点

但是小A不仅有脑白质的改变，病变还广泛累及皮层及皮层下组织，而且是单侧的，这一点与上述常见的脑白质病变所有不同。

医生发现小A多次血气分析提示高乳酸血症：

患儿4次血气分析均提示高乳酸血症

高乳酸血症（lactic acidemia, LA): 乳酸生成过多或乳酸代谢障碍等引起血乳酸水平升高(＞1.8mmol/L)。当乳酸＞5mmol/L，伴代谢性酸中毒（血浆PH＜7. 25)，称之为乳酸性酸中毒。

高乳酸血症在儿童非常常见，多数假性高乳酸血症，即由于哭闹、止血带加压抽血、抗凝剂（用肝素-氟化钠较好）和送检时间过长有关系。这种情况，在小婴儿尤其常见。有些时候，甚至需要镇静下抽血，以减少由于哭闹引起的假性乳酸增高。

小A已经8岁，抽血时很配合，没有哭闹，血气抽完及时检测，因此初步排除假性高乳酸血症。

真性高乳酸血症分为原发性高乳酸血症和继发性高乳酸血症：

原发性LA：由于丙酮酸进行氧化代谢或糖异生过程中的酶先天性缺陷所致。丙酮酸氧化代谢过程分3个阶段：丙酮酸氧化脱羧、三羧酸循环(TCA）、电子呼吸链（ETC)及氧化磷酸化作用。

继发性LA：其他先天性疾病包括脂肪酸β氧化障碍、有机酸尿症、糖原累积病等所致。非先天性因素如窒息、感染、血管阻塞、肝病、药物等。

那么，如何区分这些不同原因的先天性高乳酸血症呢？可以根据个人史、病史及辅助检查初步判定。此外，通过检测乳酸/丙酮酸，辅助判断。小A的乳酸/丙酮酸检查如下：

图：小A的外周血的乳酸/丙酮酸检查

图：根据不同的生化特点判别具体代谢疾病（该图来自广妇儿遗传与内分泌科，李秀珍的主任课件）

图：高乳酸血症的诊治思路（注：该图来自广妇儿遗传与内分泌科，李秀珍主任课件）

根据上述结果及诊断图表，小A外周血的乳酸和丙酮酸含量升高，乳酸/丙酮酸比值偏高，提示机体氧化压力偏高，考虑以下原因引起：线粒体能量代谢障碍（线粒体呼吸链异常或三羧酸循环酶异常）。

基于以上推论，对小A进行线粒体脑肌病进行基因检测发现该患者为线粒体基因m.3243 A＞G突变，为已知致病的热点突变。由此，结合临床诊断：线粒体脑肌病并发高乳酸血症和卒中样发作综合征（MELAS）。

许多疾病都可以出现头痛症状，甚至是感冒头痛也很常见。那么，如何识别线粒体脑肌病呢？包括以下征象：

体格及大运动里程碑发育迟缓，身高及体重落后于同龄人，通常瘦小，大运动里程碑落后；

运动不耐受，容易疲劳，懒动，乏力；

运动和智力倒退，倒退比落后更有意义；

非感染性头痛，伴有精神反应差、四肢肌力下降，甚至视力和听力下降或丧失；

身体多毛，尤其是躯干和四肢多毛；

不明原因的高乳酸血症，排除哭闹、止血带和送检的影响；

头颅MR出现脑卒中样改变，可以是对称性，也可以是非对称性；

头痛，但是排除常见的感染性疾病，影像学具有上述特点；

家族曾有类似病史的病患，或者夭折。

如果头痛儿童，出现以上征象的一条或多条，需要考虑线粒体脑肌病的可能性。