偏头痛领域治疗新进展：抗降钙素基因相关肽单克隆抗体

偏头痛是第二常见的神经系统疾病，在一般人群中的年患病率约为15%。它是全世界致残的主要原因之一，造成了巨大的社会疾病负担2。2022年6月25-28日，第8届欧洲神经病学大会（EAN）于奥地利维也纳顺利召开。本次大会为我们展示了一系列偏头痛相关的最新研究，其中诸多讲题与抗降钙素基因相关肽单克隆抗体（抗CGRP mAbs）有关。

APPRAISE研究（NCT03927144），是第一个全球性、实用性、12个月前瞻性、随机、阳性对照、4期开放标签研究，用以评估既往1或2种预防性治疗失败后的EM患者中Erenuma（每月Erenumab依瑞奈尤单抗治疗）较每日口服预防药物对发作性偏头痛（EM）患者具有持续获益，较标准治疗（SOC，研究中包括β受体阻滞剂、托吡酯、三环类抗抑郁药、双丙戊酸钠和丙戊酸钠、氟桂利嗪和维拉帕米）的口服预防药物是否具有长期持续获益（图1.1）。

图1.1 APPRAISE研究设计

该研究显示，对于完成12个月初始分配治疗的患者，Erenumab组50%应答率为56.2%（232/413），而口服预防药物组仅为16.8%（35/208），表明前者MMD降低≥50%的可能性显著高于后者（图1.2）。而对于次要终点，Erenumab治疗相较口服预防药物同样表现出了显著优势。APPRAISE研究表明，相较口服预防药物，Erenumab（依瑞奈尤单抗）对既往1或2种预防性治疗失败的EM患者具有显著更佳的疗效，且安全性良好。

对于完成12个月初始分配治疗的患者，Erenumab组50%应答率为56.2%（232/413），而口服预防药物组仅为16.8%（35/208），表明前者每月偏头痛天数（MMD）降低≥50%的可能性显著高于后者（图1.2）。而对于次要终点，Erenumab治疗相较口服预防药物同样表现出了显著优势，前者较后者在第12个月时的保留率更高、PGIC应答比例更高、MMD（每月偏头痛发作天数）较基线的平均累积降幅更大。

图2.1 Erenumab和托吡酯MMD较基线降低≥50%的患者比例

图2.2 Erenumab和托吡酯因AEs导致停药的累积患者比例

此次EAN大会上，与会专家对抗CGRP mAbs是否能作为偏头痛预防性治疗的一线药物进行了辩论。

部分专家对此持支持态度，他们认为目前有诸多证据支持抗CGRP mAbs用于偏头痛预防性治疗的一线治疗。在疗效和安全性方面，一项比较Erenumab（抗CGRP mAbs）和托吡酯（传统药物）的4期随机双盲试验显示，Erenumab组MMD较基线降低≥50%的患者比例显著高于后者（图2.1），在MMD降低幅度、HIT-6评分等其他探索性终点同样展现了显著优势6。并且，前者因AEs导致停药的累积比例显著低于后者（图2.2），注意力障碍、抑郁等神经精神AEs也明显较低。在治疗依从性方面，抗CGRP mAbs通常每1-3个月使用一次，可使患者具有更好的依从性。

因此大部分专家支持其作为偏头痛预防用药。在欧洲头痛联盟（EHF）2022年更新的指南中，抗CGRP mAbs由于其有效性和良好的安全性已被推荐用于偏头痛预防性治疗。

另一部分专家表示出了疑虑。他们认为尽管抗CGRP mAbs对患者有明确获益且耐受性良好，但其与传统治疗的头对头证据有待累积，且直接成本较高。他们更倾向于基于不同患者的个体化病情、合并症和不良反应进行个体化的治疗推荐。

抗CGRP mAbs对月经相关性偏头痛的疗效和安全性

相较非经期偏头痛发作，经期发作具有致残性更高、对症治疗效果更差、持续时间更长和更易复发的特点。月经相关性偏头痛指那些在围月经窗口（月经来潮前2天至后3天）和月经周期其他时间均可出现发作的偏头痛。雌激素、催产素和孕激素的降低是经期偏头痛产生的可能原因。在经期、产后或停用口服避孕药后，血液中雌激素水平降低，低雌激素使得CGRP信号提高，这种影响比催产素降低的影响更大。

抗CGRP mAbs治疗可显著改善月经相关性偏头痛患者的MMD、经期偏头痛天数、经期偏头痛发作持续时间和经期偏头痛发作强度，并显著提高应答患者比例，对经期偏头痛发作具有良好疗效。

图3.1基线与抗CGRP mAbs第6次给药后的中位MMD（图A）、中位经期偏头痛天数（图A）、中位经期偏头痛持续时间（图B）、中位NRS评分（图C）及应答患者比例（图D）

在12周时未应答的偏头痛患者中，超过1/3的患者仍可能在之后出现应答，且晚期应答出现的中位时间为治疗20周之后。评估疗效应当后移至6个月。另外，治疗持续时间应当延长至≥12个月。

图4.1 患者的应答情况

总之，抗CGRP单克隆抗体作为一类新的预防治疗偏头痛的药物，其作用机制与偏头痛常规预防用药治疗靶点不同，有显著优势，具有用药次数少，1-3月注射一次，副作用小，疗效更好的优点。值得期待，目前已经有相关药物在国内募集难治偏头痛患者，进行四期临床研究。不就将来，会很快进入医院，偏头痛患者可用，但是价格不菲。