先天性高胰岛素性低血糖血症

19年有这么一则新闻，在湖北有位婴儿出生第2天就因超低血糖导致无力“吃奶”，当地医院采用高糖持续静脉输注治疗，但还是持续低血糖并且出现惊厥、呼吸暂停。转至其他专科医院治疗，针对性的采用多种国内外已知的药物超量使用仍无法维持正常的生活，最终在复旦大学附属儿科医院内分泌遗传代谢科诊断确认了婴儿是患有先天性高胰岛素性低血糖血症。

先天性高胰岛素性低血糖血症(congenital hyperinsulinemic hypoglycemia，CHI) 是一种罕见的遗传性内分泌疾病。胰岛素分泌过量或不受血糖调控反复发作的严重的低血糖，是新生儿期、婴儿早期常见的症状，需要及时治疗，以避免神经系统后遗症。CHI发病率约为1/5万~1/3万，在近亲婚配的群体中发生率较高，约为1/2500。

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CHI病因CHI发病机制目前尚未完全清楚。目前共报道12种致病基因可引起CHI：ABCC8、KCNJ11、GLUD1、GCK、HADH、SLC16A1、UCP2、HNF4A、HNF1A、HK1、PGM1和PMM2，其中，ABCC8和KCNJ11基因突变是最常见的，占CHI病因的40%~50%，这两种基因失活突变，会导致KATP通道持续关闭，β细胞膜持续去极化，最终导致胰岛素分泌失调。其他基因突变占CHI的5%-10%，其中最常见的是谷氨酸脱氢酶（GLUD1）基因突变，会导致氨酸脱氢酶活性增强，使由谷氨酸生成的α酮戊二酸增多，ATP/ADP增高，胰岛素过度释放，进食蛋白质后诱发的餐后低血糖是最常见的的临床表现。其余致病原因不明确的约占50%。

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CHI病症CHI从出生至成年早期均可发病，不同时期发病的症状也不同，一般分为新生儿CHI与迟发性CHI。

新生儿CHI新生儿起病是CHI最常见的，通常会出现巨大儿（出生体重≥4kg）、不耐受饥饿、摄食不良、以及低血糖的症状，低血糖发作时会表现出嗜睡、易怒、肌张力低下。还可能出现神经系统后遗症，危及生命，如呼吸暂停、昏迷、癫痫发作等。

迟发性CHI迟发性CHI患者通常表现为低血糖反应，如出汗、面色苍白、心悸等症状。

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CHI检查诊断实验室检查：对于CHI患者通常采用的实验室检查有血糖测定和血胰岛素测定。进行血糖测定患者血糖低于2.8mmol/L，严重者低于1mmol/L。通过检测患者的血胰岛素水平，如果患者出现低血糖，血胰岛素水平＞2μU/ml；伴有胰岛β细胞瘤时，血清胰岛素与C肽浓度均升高；当出现反复低血糖伴有尿酮阴性时，需及时进行血胰岛素含量测定以明确诊断。

影像学检查：使用影像技术的超声检查或者正电子发射计算机断层扫描（PET）检查也是比较常见的检查方式。超声检查常规腹部影像学检查胰腺无异常发现。F-左旋多巴-PET/SCAN显像技术的应用可用于鉴别弥漫性或局灶性病变，为术前确认其胰腺组织学类型、选择手术方式提供了有效的依据。

遗传学检查：基因检测发现致病基因突变可以明确诊断，还有助于对钾离子通道相关基因突变、谷氨酸脱氢酶基因突变及葡萄糖激酶基因突变等类型进行鉴别，为临床诊断和治疗提供重要依据。

病理学：CHI从组织病理学上可分为弥漫型和局灶型。在外科手术前鉴别弥漫型和局灶型具有重要意义。弥漫型表现为胰腺弥漫分布的细胞核明显增大的β细胞，局灶型表现为胰腺内局灶性的结节或腺瘤样增生肥大的β细胞。其中弥漫型占CHI患者的40％～50％，可见致病12种基因的纯合突变或复合杂合突变。局灶型约占50％，目前认为其病因为遗传自父源性的ABCC8或KCNJ11基因突变、同时发生该区域的母源性等位基因丢失。

CHI需与患糖尿病母亲的新生儿或围生期应激导致的短暂性高胰岛素血症、外源性胰岛素或磺酰脲类药物、胰岛素瘤、糖原累积症和Beckwith-Wiedemann综合征等相鉴别。

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CHI治疗方式包括对症治疗、药物治疗、手术治疗、以及饮食调整，治疗目标是将血糖维持在3.5mmol/L以上。

对症治疗病情初期，多数患者通过高速率葡萄糖持续输注以维持血糖稳定，必要时可加用胰高血糖素或生长抑素类似物治疗。

目前治疗先天性高胰岛素性低血糖血症的药物主要有二氮嗪、生长抑素类似物、胰高血糖素以及KATP通道的低分子校正剂等。

外科治疗手术可用于药物治疗依从性较差或无效的患者。由于手术容易造成胰腺分泌功能障碍，所以应严格掌握手术适应症。

饮食调整保证各类营养素均衡搭配，比例适当。对于餐后高胰岛素血症性低血糖病例，必须在调整饮食结构的基础上实施药物治疗。

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治疗药物

1、二氮嗪：为首选用药，起始剂量 5～20mg/（kg·d），分 3 次使用，渐减至血达标的最低剂量，常与氢氯噻嗪[0.25～2.50mg/（kg·d）]配合使用。二氮嗪治疗的有效标准为正常饮食患者过夜后或停止静脉补液至少5天后，仍能维持空腹和餐后血糖＞3.0mmol/L。二氮嗪的不良反应包括多毛、水钠潴留、低血压等；氢氯噻嗪则具有减少二氮嗪引起的水钠潴留作用。

2、生长抑素类似物：奥曲肽可与生长抑素受体结合，从而抑制胰腺内、外分泌功能，故可用于治疗 CHI。但由于易快速耐药，长期应用受限制；一般剂量为5～25μg/（kg·d），多用于二氮嗪治疗无效的患者。有效标准与二氮嗪相同。严重不良反应包括肝炎、坏死性小肠结肠炎和长 QT 综合征；常见的不良反应包括呕吐、腹泻、胆石症等。此外，长效的生长抑素类似物如兰瑞肽等也已应用于CHI 的治疗，并取得了一定效果。

3、胰高血糖素：胰高血糖素具有促进肝糖原分解作用，可有效拮抗胰岛素作用而升高血糖。但胰高血糖素作用时间短、需每日多次皮下注射，且药物极易形成结晶，存在皮肤坏死性红斑风险，无法长期应用；目前多用作低血糖时的短期用药，常用剂量为 1～20μg/（kg·h）。

4、KATP通道的低分子校正剂：磺脲类药物及卡马西平等可诱导 KATP通道在β细胞膜上的表达，可用来治疗因 ATP 敏感 K 离子通道数量减少而引起的 CHI。

相关诊疗机构

?首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢科吴迪主任医师、医学博士硕士、研究生导师、中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组委员等从事儿科临床工作25年，对儿科内分泌疾病诊治经验丰富，尤其擅长矮小症、性早熟、儿童糖尿病、低血糖、肾上腺疾病、性发育异常、Silver-Russell综合征等疾病的诊治。

复旦大学附属儿科医院内分泌与遗传代谢科罗飞宏主任医师、副教授、博士生导师、医学博士、中华医学会儿科分会儿科内分泌遗传代谢病学组副组长等主要从事儿科内分泌遗传代谢性疾病的临床诊治和发病机制研究，对儿童糖尿病、矮小症、性早熟和有机酸血症等内分泌遗传代谢疾病的诊断和处理有较系统的临床诊治经验，对一些新型方法如干细胞移植等有一定的经验积累。

先天性高胰岛素性低血糖血症是一种遗传性疾病，是由于基因突变，使患者持续出现严重的低血糖症状，需要及早发现及时治疗。对于出现患者的家族，一定要做好相关的遗传咨询，生育之前最好产前基因筛查，这样才能够减少患上先天性高胰岛素性低血糖血症的风险。