杜氏肌营养不良症 附组织和医疗机构

杜氏肌营养不良症(DI77Uuchenne muscular dystrophy,DMD)是一种由于抗肌萎缩蛋白基因突变所致的肌源性损伤，属于因X染色体基因缺陷所导致的渐进式神经肌肉疾病。它的基因(Dystrophingene)存在于X性染色体中(Xp1)，所以它是透过性连锁式隐性遗传型态传播。患者多数为男性，女性携带者一般不会出现症状。患者全身肌肉会呈渐进式退化和运动功能减退的情况，同时也会影响心脏功能与呼吸系统。男婴发病率为 1/3500。

01DMD病因

致病基因DMD位于Xp21.2上，是目前已知最大的人类基因，由79个外显子和78个内含子组成，编码含有3685个氨基酸的被称为抗肌萎缩蛋白(dystrophin)的蛋白。DMD基因的变异以外显子缺失/重复为主。约60.%为一个或以上外显子的大片段缺失，最常见的缺失区为第45~54和第3~22外显子。约9.6%为大片段重复，最常见的重复区为第3~9外显子。此外，约3%的病例是由基因内部外显子和侧翼区点突变所致，其中约50%为无义突变，小片段缺失/重复和剪接位点突变次之，分别占点突变的36.5%和14.6%。这些点突变分布于整个DMD基因，没有发现明显的热点区域。

02DMD症状

1、初期症状

DMD患儿通常表现为走路晚，走路慢、容易摔倒，到3岁左右时走路姿势开始变得明显异常，症状初期还可以运动和发育，但会逐渐表现出攀爬、跑步、跳跃等活动的困难，并逐渐出现Gower征、腰前凸、双侧腓肠肌假性肥大等体征。

2、中后期

4~5岁这一平台期阶段过后，运动能力开始衰退。在10-1岁时，他们多数会失去了独立行走的能力，开始需要坐轮椅。通常在30岁之前死于呼吸系统并发症或心力衰竭。

3、其它症状

一部分患者还存在非进行性的认知异常表现，包括智力障碍（19%)、学习困难（44%)、注意力缺陷多动症（3%)、孤独症谱系障碍（15%)、焦虑（7%)等。

4、DMD女性患者

DMD女性患者极其罕见，约五千万名新生儿出现一例。对于女性携带者通常无症状，但仍有部分携带者由于各种机制出现一些症状，会出现肌痛和抽搐，有轻中度肌无力，肩带或仅有上肢肌肉受累，发生严重肌无力的情况极少见。

03DMD检查

通常对患者进行体格检查，血清肌酶学检测、基因检测、CT、心电图、肌电图等检测，以进一步明确诊断。

1、血清检测

酶学检测包括CK、乳酸脱氢酶（LDH)和肌酸激酶同工酶（CK-MB)。DMD患者早期的CK水平明显增高，随着肌细胞的坏死晚期CK水平反而会较前明显降低，LDH和CK-MB水平则呈轻、中度升高。

2、肌电图

肌肉疾病可以通过肌电图诊断很重要，记录肌肉静止状态和收缩状态下的电活动以及电刺激，检查确定神经和肌肉等传导功能是否正常。尤其在病情症状还不明显，肌酶升高不突出时。可以发现典型的肌源性受损表现。

3、肌肉MR

在不同阶段的肌肉病，通过肌肉MR可发现肌肉组织中存在炎性水肿和（或）脂肪替代，同时帮助明确受累肌群分布特点和病变程度。

4、肌肉活检

进行性肌营养不良患者肌肉组织呈肌营养不良样形态学改变。另外肌肉活检还可肌肉活组织检查主要用于排除其他类型的肌病鉴别炎性肌病、代谢性肌病等。

5、基因检测

一般先用多重连接探针扩增技术（MLPA）检测DMD基因大片段缺失和重复，如果未发现此类拷贝数异常，再用高通量测序技术（NGS）检测微小突变。高通量测序一步法同时检测拷贝数变化和微小突变。采用基因检测对疾病诊断具有重要价值。

6、其它检查

CT可发现骨骼肌受损的范围。心电图和超声心动图检查可了解患者心脏受累情况。

04DMD治疗

DMD患者的治疗主要是多学科对症治疗，包括药物治疗、康复治疗、呼吸系统并发症治疗、心脏病治疗、骨科手术治疗等治疗。

1、药物治疗

①糖皮质激素

皮质类固醇改善DMD强度的具体机制尚不清楚，但目前包括改变肌肉纤维中基因的调节、减慢骨骼肌分解速度、减少细胞毒性T细胞、降低胞质钙浓度和增加成肌细胞修复。

②Exondys51（Eteplirsen）

2016年Eteplirsen获得FDA批准，用于治疗但不能治愈某些类型的由特定突变引起的杜氏型肌营养不良症（DMD）的药物。Eteplirsen仅靶向特定突变，在约1.5％的病例中有用。

③Translarna（Ataluren）阿塔鲁伦

2014年8月,Translarna（PTC14）获得欧盟的有条件上市批准。适用于治疗岁及以上不卧床患者中由肌营养不良蛋白基因无义突变引起的杜氏肌营养不良症。

④Vyondys53（Golodirsen）

2019年1月美国FDA批准Vyondys53，是一种反义寡核苷酸，适用于患有杜氏肌营养不良症（DMD）的患者，这些患者已确诊了DMD基因突变，适合外显子53跳跃。

⑤Viltepso（Viltolarsen）

2020年8月，美国FDA加速批准Viltepso（viltolarsen）用于治疗53号外显子跳跃（exon53skipping）杜氏肌营养不良（DMD）患者。

⑥Amondys45（Casimersen）

2021年2月,美国FDA批准Sarepta Therapeutics公司的反义寡核苷酸疗法Amondys45(casimersen)用于治疗外显子45跳跃基因突变的杜氏肌营养不良症（DMD）患者。

2、呼吸系统治疗

呼吸系统并发症的治疗主要是控制感染、改善通气、避免误吸。当患者肺活量过低（＜50%)时，可使用无创呼吸机；肺部感染时应及时使用抗生素；不能自行排痰时应考虑气管切开吸痰；岁以上的患儿可接种肺炎及流感疫苗。

3、心脏方面治疗

针对扩张型心肌病，可选用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI)或血管紧张素受体Ⅱ阻滞剂；心动过速可使用β受体阻滞剂；心肌损害明显者可使用洋地黄。

4、手术矫形

外科矫形：前期可使用矫形器延缓脊柱侧凸或后凸的进展，必要时可进行手术治疗。发生骨折时应以内固定手术稳定骨折，可以加快恢复行走能力。严重的马蹄内翻足可以通过手术矫正。

5、康复治疗

应根据患者的病情和成长阶段 ，采用不同类型的康复治疗。在学龄前期，应以肌肉阻力训练为宜，不宜进行离心性耐力训练；应尽量维持日常活动，可做小运动量的游戏；行走困难时可用呼吸训练器锻炼肺功能；应注重手指功能的训练。

治疗进展

1、基因替代治疗

基因替代治疗是在DMD患者的基因组中插入外源的功能性DMD基因，从而恢复DMD患者骨骼肌、心肌细胞表达有功能的抗肌萎缩蛋白（如图1）。腺相关病毒（AAV）具有肌细胞取向性，可以作为DMD基因载体。但AAV非常小（4.5kb），而DMD基因是已知的人类最大基因（.4Mb），因而利用病毒载体导入截短的、能表达部分Dys的DMD基因是基因替代治疗的一种选择。

2、外显子跳跃治疗

外显子跳跃治疗是利用特异性反义寡核苷酸在DMD基因前信使RNA剪接过程中，排除特定外显子以重建阅读框，将突变类型纠正为整码突变，这样大多数DMD患者在理论上可以产生截短的、但功能正常的Dys，是DMD治疗的又一策略约80豫的DMD突变可以通过跳跃1到个特定的外显子纠正突变类型来恢复阅读框，其中，51号外显子的跳跃可治疗约13%的DMD患者。

3、基因组编辑治疗

基因组编辑技术是利用细胞自身的修复机制：非同源末端链接（NHEJ）或同源重组（HR）所致随机插入和/或缺失，在原基因座位修复突变基因。工程核酸酶可通过切割DNA双链结构的特定序列，诱发修复位点断裂，从而达到原位基因编辑的目的。

05相关药物

相关药物：强的松，强的松龙、Amondys 45(Casimersen)、Vyondys53(Golodirsen)、Translarna(Ataluren)阿塔鲁伦、Exondys51(Eteplirsen)。

06部分诊疗机构

北京协和医院

戴毅

主任医师，教授，博士

擅长：神经系统单基因遗传病基因诊断、治疗及遗传咨询。包括遗传性神经肌肉病（DMD、LGMD、CMD、CMT、SMA、SBMA等）和其他累及神经系统的遗传性疾病（NF、TSC、WD等）。是TREAT-NMD遗传性神经肌肉病国际患者数据库中国负责人。

出诊科室：神经内科

出诊时间：周一、周二上午

（时间变动以科室公布为准）

北京大学第一医院

袁云

主任医师，教授，博士研究生导师

擅长：神经内科的疑难病诊断和治疗，特别是周围神经病、骨骼肌疾病以及神经系统遗传性疾病。

出诊科室：神经内科

出诊时间：周一，周二上午，周四下午

（时间变动以科室公布为准）

07患者组织

北京至爱DMD关爱中心

北京至爱杜氏肌营养不良关爱中心（简称 北京至爱DMD关爱中心），前身为2012年5月成立的中国社会福利基金会“MD关爱项目”，2016年9月正式注册成立民办非盈利机构。至爱是中国成立最早的DMD/BMD患者互助组织，也是中国重要的DMD/BMD全国性患者帮扶机构之一。

★愿景：结束杜氏

★使命：持续提高DMD/BMD患者和家庭的生活质量，延长患者寿命。

★价值观：尊重每一种生命形式，体现生命价值

★信念：爱不会停止脚步

【主要工作】

● 筹划DMD公益帮扶项目，开展公益活动；

●汇聚患者的力量，建设患者交流平台，促进患者及家属之间的互助互勉精神，分享治疗、 护理及生活心得；

●加强疾病宣传，避免误诊误治；提供有关疾病研究、诊疗的最新信息；

●协助有关单位提供康复、社交、心理服务及情绪支持；

●积极创造对患者有利的社会环境，为患者提供更多的医疗、教育、就业机会。

在至爱，我们相信：患者的命运可以改变，积极创造对患者有利的社会环境，可以为患者提供更多的医疗、教育、就业机会；乐观的和疾病一起生活，可以持续提高患者及家庭的生活质量，延长患者寿命。因为有爱，所以至爱!

为DMD事业奋斗是我们的共同责任，欢迎无畏困难，敢于挑战的您加入我们。

MDbaby关爱中心

我们最初源自深圳地区数百名QQ群的患者及患者家长。于2016年6月在深圳市民政局登记注册的民办非企业单位。我们是非营利性社会公益组织。由进行性肌营养不良症患者及家长自发组成并建立。