重症先天性中性粒细胞缺乏症

重症先天性中性粒细胞缺乏症(severe congenital neutropenia,SCN)由瑞典儿科医师Kostm ann于1956年首次报道,又名Kostm ann综合征,是一种与多种基因突变相关的异质性遗传性疾病。以低水平粒细胞为特征的免疫缺陷，不伴有相关的淋巴细胞缺陷。普通人群的患病率估计为1/33.3万～1.7/33.3万。新生儿的年发病率约为1/25万。男女均可发病。美国调查数据显示，白种人患者居多。

SCN症状

SCN临床表现为口咽炎、中耳炎、呼吸系统感染、蜂窝织炎及皮肤感染，常由葡萄球菌及链球菌感染所致。伴有相应的全身症状。

1.口腔症状

2岁之前大部分患儿都发生过口腔症状。患者口腔局部可表现为复发性、疼痛性口腔溃疡及广泛性牙周破坏。牙周病损主要为快速进展性牙周炎，临床表现为牙龈红肿、探诊出血、牙龈退缩、牙周附着丧失、牙周袋形成、牙槽骨广泛吸收、牙齿松动,可累及乳牙列及恒牙列，最终导致乳牙和恒牙早失。

2.胃肠道症状

在出现骨髓储备下降的重度中性粒细胞减少患者中，多数患者常发生弥漫性胃肠道病变，可引起类似克罗恩病的腹痛和腹泻表现。

3.其它症状

嗜中性粒细胞减少症可导致各个部位遭受反复细菌或真菌感染，其中主要受累部位为皮肤粘膜、耳鼻、咽喉和肺。感染通常非常严重甚至是致命性的。约15％的患者进展为急性白血病或骨髓增生异常综合征。患儿通常不伴有特征性畸形。

SCN病因

SCN目前已知的发病机制是髓系细胞凋亡增加。上述突变最终导致髓系前体细胞过度凋亡，可能是由未折叠蛋白反应激活所致。已经报道超过100种基因突变。包括最早发现的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶基因(ELANE，以前称ELA2）、GFI1基因、HAX1基因和威斯科特-奥尔德里奇综合征（WASP）的激活基因等。这些突变的组合会导致嗜中性粒细胞生成缺陷及凋亡增加。

①常染色体隐性遗传和X连锁遗传：由ELANE突变所致的SCN是一种常染色体显性遗传疾病，发生于50％～60％的患者。已经报道了数个ELANE突变位点。由Kostmann描述的首个家族及其他最近报道的家族，都有常染色体隐性遗传的HAX1突变。

②X连锁遗传见于湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征基因突变所致的SCN，该基因又称WASP基因。

③其他基因突变也有报道，包括G6PC3、GFI1、SBDS及JAG然而，仍有大约40％病例的遗传基础尚不明确。[2]

SCN检查

1.实验室检查

①血常规检测全血细胞计数及外周血细胞形态学分析均可发现中性粒细胞数减少，可伴单核细胞增多。

②骨髓涂片检测骨髓增生程度正常或稍微降低，伴早期髓系“停滞”在早幼粒细胞/中幼粒细胞阶段，常伴有不典型细胞核及胞质空泡形成。

2.影像学检查

患儿易反复发生感染，故影像学可能发现耳、鼻、肺部乃至肠道的感染表现。

3.基因检测

对已知突变基因进行检测，ELA2基因突变最常见，对于诊断SCN具有重要意义。

鉴别

应与其他可能引起中性粒细胞减少的疾病相鉴别。如Shwachman-Diamond综合征（SDS）、糖原累积病1b型、WHIM综合征（即疣、低丙种球蛋白血症、感染及先天性骨髓粒细胞缺乏症）、自身免疫性淋巴细胞增生综合征、Cohen病以及Hermansky-Pudlak综合征2型等。

SCN治疗

1.常规预防治疗

积极控制感染，所有发热或感染应立即就医，由医院检查、确诊并积极治疗。必要时预防性抗生素可用于预防感染，是否必须预防性使用抗生素尚存在一些争议。对于SCN伴牙周损害的治疗，目前均采用常规定期牙周治疗，但治疗效果不一。

2.生长因子治疗

特别是G-CSF可改善嗜中性粒细胞减少症以及对感染的易感性，重症感染时可连续给药。G-CSF的所需剂量差别很大。长期持续使用高剂量G-CSF可能诱发白血病，因此，若需连续高剂量治疗，应考虑进行骨髓移植。另外，目前发现使用G-CSF治疗的SCN患者中，骨质丢失的发生率较高。

3.造血干细胞移植

造血干细胞移植仍是目前睢一有望彻底治愈本病的方法。尤其是高剂量G-CSF使用下仍易发生感染的患儿。终生接受G-CSF注射治疗的经济负担和治疗耐受性也是一大问题。因此，我们认为G-CSF一经确诊应尽快考虑异基因造血干细胞移植。但随着时间推移，患者恶变几率增高，且反复感染可能引起脏器功能不全从而影响移植 。

相关药物

人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、复方磺胺甲恶唑片

部分诊疗机构

首都儿科研究所附属儿童医院

师晓东

主任医师，医学博士，教授

擅长：儿科血液病及儿童恶性实体肿瘤临床诊治、儿童造血干细胞移植技术；儿童难治复发性白血病及淋巴瘤、难治复发性朗格罕细胞组织细胞增生症、噬血细胞综合征、先天性骨髓衰竭性疾病、难治性慢性血小板减少性紫癜、粘多糖病等遗传代谢病。

【出诊时间】血液科：周三上午、周四上午

（出诊时间变动以科室公布为准）

复旦大学附属华山医院

周道斌

主任医师，教授，博士研究生导师

擅长 : 血液系统肿瘤（白血病、骨髓瘤和淋巴瘤等），自体及异基因造血干细胞移植。

【出诊时间】血液科：周一、周三、周四上午

（出诊时间变动以科室公布为准）

日常

1、多吃维生素丰富的食物,如绿色蔬菜水果，多吃高蛋白食物，如禽蛋类等增强免疫力。

2、有家族史的夫妇在备孕前应进行必要的基因检测和遗传咨询。

3、要特别注意卫生，保持室内空气干净，经常通风，温度降低要注意保暖。避免感冒。经常更换衣物和被褥，以免导致感染。