是药，真的三分毒吗？

“ 老话儿说，是药三分毒，其实是有一定道理的。药物诱导性肝损伤（DILI）就是药物最常见和最严重的不良反应之一，重者可导致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。DILI是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。”

01、药物性肝损伤的病因及危险因素

已知全球有1100多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体类消炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM –NM-HP-DS（传统中药-天然药-保健品-膳食补充剂）等。不同药物可导致相同类型肝损伤，同一种药物也可在不同人群中导致不同类型的肝损伤。在美国及西欧等国家，NSAIDs、抗感染药物、草药和膳食纤维补充剂是导致DILI的常见原因，其中，对乙酰氨基酚、异烟肼等抗结核药物是引起急性肝衰竭最主要的原因。国内有报道急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%，并呈逐年上升趋势。报道较多的与肝损伤相关的TCM –NM-HP-DS有何首乌、土三七、以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。

DILI的危险因素包括宿主因素和药物因素。其中宿主因素又包括遗传学因素和非遗传学因素。人类白细胞抗原（HLA）系统的基因多态性可能与某些患者对特定药物的肝毒性较为易感相关；高龄、女性、妊娠、有慢性肝病基础的患者、糖尿病、HIV感染、严重营养不良、肿瘤及心脏病患者是DILI非遗传学方面的危险因素。药物的化学性质、剂量、疗程以及药物相互作用可影响DILI的潜伏期、临床表现、病程和结局。

DILI的靶点主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦等血管内皮细胞，以前两种靶细胞损伤多见。下图阐述了DILI病理学分型及其与临床分型的关系：

SOS：肝窦阻塞综合征；VOD：肝小静脉闭塞病；IPH：特发性门静脉高压症；R=（ALT实测值/ALT正常值上限） / （ALP实测值/ALP正常值上限）

02、药物性肝损伤的临床表现

急性DILI的临床表现通常无特异性。潜伏期差异很大，可短至1日至数日、长达数个月。多数患者可无明显症状，仅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝脏生化指标不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损害的表现。病情严重者可出现ALF或SALF。慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和VBDS等。少数患者还可出现SOS/VOD等肝血管损伤及肝脏肿瘤。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。

03、药物性肝损伤的诊断流程

04、药物性肝损伤的治疗

DILI的基本治疗原则是：1）及时停用可疑肝损害药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；2）应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损害加重的风险；3）根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗：如卧床休息，补充液体和能量，给予合理的对症支持治疗，并应用具有解毒和抗炎保肝作用的药物；4）ALF/SALF等重者患者必要时可考虑紧急肝移植。糖皮质激素宜用于自身免疫征象明显、停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的免疫机制介导的DILI。对SOS/VOD等血管损伤型DILI，早期应用低分子肝素等抗凝治疗有一定效果。

05、药物性肝损伤的预后

急性DILI患者大多预后良好。慢性DILI的预后总体上好于组织学类型相似的非药物性慢性肝损伤。胆汁淤积型DILI一般在停药3个月至3年恢复，少数患者病情迁延，最终可出现严重的胆管消失及胆汁淤积性肝硬化，预后不良。

LiverTox和HepaTox等网络互动平台的建立和应用是近年来DILI研究领域的重大进展之一。其分别记录了近700种和400余种常见药物的肝损伤信息，其提供的药物肝毒性信息、专业术语、诊断量表、最新资讯以及病例报告-管理-随访互动系统，方便医务人员及公众及时了解DILI的科学知识。

古人云，药贵合宜，法当应变。临床上注意合理用药，生活中留意传统中药-天然药-保健品-膳食补充剂的应用，方可减少不必要的肝损害。