狼疮性肾炎合并难治性肾病综合征治疗新希望

一例19岁女性患者因“尿泡沫14年，加重4月”，于2022年1月24日到东南大学附属中大医院就诊。该案例为青年女性患者，慢性起病，病程长。病理确诊为狼疮性肾炎（LN）（IV—II—IV+V），使用多种免疫抑制剂（激素、吗替麦考酚酯、雷公藤、环磷酰胺）后，疾病多次复发，总体疗效差。同时，患者伴有血液系统、肾脏系统、免疫系统损伤，LN表现为肾病综合征（NS），SLEDAI评分18分，狼疮重度活动。给予泰它西普 160 mg qw、醋酸泼尼松片 25 mg qd、羟氯喹 0.1 g bid，辅以降尿酸、补钙、护胃、预防抗感染治疗后，患者的多项临床指标均得到缓解，仅7周时间已接近完全缓解。泰它西普作为治疗系统性红斑狼疮的“双靶点”生物制剂，为活动性狼疮性肾炎合并难治性肾病综合征提供了一个更好的治疗选择。

—— 案例详情 ——

患者基本信息

性别：女

年龄：19岁

主诉：尿泡沫14年，加重4月

病史：

2007年6月，患者出现尿泡沫增多，伴双下肢红斑，雷诺现象，至儿童医院就诊，尿常规示尿蛋白阳性，抗核抗体及24小时尿蛋白结果不详。肾穿刺活检病理示狼疮性肾炎IV-G（A），予“甲泼尼龙片 12 mg/早、8 mg/晚，吗替麦考酚酯 250 mg bid”。定期复查尿蛋白及抗核抗体，尿蛋白在1+-3+波动。2008年3月，患者加用羟氯喹，根据检查结果调整药物剂量，治疗效果不详。

2012年3月，患者因“椎体压缩性骨折”住院。调整药物为“醋酸泼尼松片 15 mg/早、双嘧达莫片 25 mg tid、吗替麦考酚酯 250 mg tid、羟氯喹 0.1 g bid”，卧床休息半年。

2013年12月，患者因“双下肢水肿”住院。肾穿刺活检病理示狼疮性肾炎II型。调整药物为“醋酸泼尼松片 20 mg tid、双嘧达莫片 25 mg tid、羟氯喹 0.1 g bid、吗替麦考酚酯 250 mg bid”，激素逐渐减量。

2014年2月至2015年2月，患者复查尿蛋白3+，共行10次环磷酰胺治疗，累积量8.3 g。

2016年8月，患者因“口腔溃疡、发热”住院。补体水平降低（具体不详），尿蛋白呈阳性（具体不详），行丙种球蛋白冲击治疗4天共70 g，症状好转后出院。出院后调整药物为“醋酸泼尼松片 10 mg bid、双嘧达莫片 50 mg bid、白芍总苷胶囊 0.3 g bid”。

2016年9月至2020年，患者长期行中药及小剂量激素治疗，定期复查尿常规，期间多次尿蛋白呈阳性。2020年，抗核抗体呈1：100阳性，尿蛋白1+。患者停用激素，仅口服中药治疗。

2021年10月，患者尿泡沫增加，抗核抗体呈1：1000阳性，抗dsDNA抗体呈阳性，24小时尿蛋白为4.5 g/24h。给予“醋酸泼尼松片 50 mg qd，雷公藤 2粒 bid、环磷酰胺 50 mg bid”。复查尿蛋白定量未见明显下降。

2021年12月，患者因“白细胞减少、脱发、月经紊乱”停用环磷酰胺及雷公藤，激素逐渐减量。2022年1月8日减为“醋酸泼尼松片 10 mg qd”，继续予中药护肾治疗。

2022年1月20日，患者复查尿常规示尿蛋白3+、尿隐血3+，至东南大学附属中大医院治疗。

入院检查

入院查体：

2022年1月24日，患者满月脸，有明显脱发。

既往史：

有“高尿酸血症”2年余，现口服“非布司他片 10 mg/日”，目前尿酸水平控制可。

辅助检查（2022年1月24日）：

血常规

WBC 2.63 × 10⁹ /L

Hb 111 g/L

PLT 112 x 10⁹ /L

生化+电解质

白蛋白 34.7 g/L

尿素 8.3 mmol/L

肌酐 47 μmol/L

甘油三酯 3.13 mmol/L

尿液检查

蛋白质 2+

潜血 3+

红细胞 140.9 /μL

管型 5.09 /μL

红细胞形态 混合型以多形型为主，红细胞 25.4 万/ml

24小时尿蛋白定量 3.573 g/24h

抗核抗体

ANA 1：100 阳性

抗dsDNA抗体 68.47 IU/ml

抗核小体抗体 弱阳性（±）

体液免疫特定蛋白检测

补体C3 0.323 g/L

补体C4 ＜0.0635 g/L

外周血淋巴细胞亚群

CD4+T细胞计数 245.3 个/μL

CD8+T细胞计数 517.19 个/μL

CD4/CD8 0.47

肾脏穿刺病理：

PASM染色示毛细血管基底膜不规则增厚伴节段基底膜钉突形成。电镜示肾小球系膜区、上皮下、节段内皮下及节段基底膜内见大量大小不等的电子致密物沉积。光镜示系膜细胞和基质中-重度弥漫增生。病理诊断为狼疮性肾炎[ISN/RPS IV-G（A/C）+V型]。

SLEDAI评分：

18分，狼疮重度活动

影像学检查：

泌尿系彩超、双肾动脉彩超、腹盆部CT平扫、心脏彩超等未见明显异常。

诊断

1. 狼疮性肾炎（LN）IV+V型

2. 系统性红斑狼疮（SLE）

3. 难治性肾病综合征（NS）

4. 高尿酸血症

治疗方案（2022年1月25日-2022年5月19日）

药物治疗：

醋酸泼尼松片 10 mg qd→甲泼尼龙 24 mg iv qd 3天→醋酸泼尼松片 25 mg qd

羟氯喹片 0.1 g bid

泰它西普 160 mg qw

辅以降尿酸、补钙、护胃、预防抗感染治疗

随访及后续情况

2022年2月24日，泰它西普治疗4次后，患者尿蛋白显著减少。2022年4月16日，泰它西普治疗8次后，尿蛋白定量几乎正常。2022年5月16日，24小时尿蛋白＜1 g/24h。2022年6月7日，泰它西普治疗4个月后，尿蛋白呈阴性（图1）。

图1 2022年2月5日至2022年6月7日，患者接受泰它西普等药物治疗后，尿蛋白逐渐恢复至正常水平。

2022年3月24日，泰它西普治疗6次后，患者尿红细胞计数由25.45 个/μL降低至0 个/μL（图2）。

图2 2022年1月25日至2022年3月24日，患者接受泰它西普等药物治疗后，尿红细胞计数逐渐转阴。

2022年3月18日，接受泰它西普仅7周时间，患者抗dsDNA抗体水平由68.47 IU/ml降低至27.18 IU/ml（图3），抗核小体抗体由弱阳性转为阴性。

图3 2022年1月24日至2022年5月16日，患者接受泰它西普等药物治疗后，抗dsDNA抗体水平逐渐下降。

截至2022年5月14日，患者已接受泰它西普治疗12次，补体C3由0.323 g/L提高至0.994 g/L，已处于正常水平，补体C4由0.0635 g/L提高至0.0854 g/L；IgG由13.5 g/L降低至7.54 g/L，IgM由1.29 g/L降低至0.439 g/L，IgA由2.07 g/L降低至1.64 g/L（图4）。

图4 2022年1月24日至2022年5月14日，患者接受泰它西普治疗后，补体C3、补体C4水平逐渐上升，IgG、IgM、IgA水平呈下降趋势。

—— 案例小结 ——

图5 患者主要诊疗情况概览

该案例女性患者19岁，病程长达14年。2007年6月，患者5岁时肾脏病理活检示狼疮性肾炎IV-G（A），给予甲泼尼龙、吗替麦考酚酯和羟氯喹治疗。2013年12月，患者11岁时肾脏病理活检示狼疮性肾炎II型，给予醋酸泼尼松片、双嘧达莫片、羟氯喹和吗替麦考酚酯治疗。2014年2月至2015年2月间，患者复查示尿蛋白3+，给予环磷酰胺治疗。然而，2016年至2020年，患者多次尿常规复查仍呈阳性。2022年1月20日，患者因“尿泡沫加重4个月”再次入院就诊，并诊断为狼疮性肾炎IV+V型合并难治性肾病综合征。经过泰它西普160 mg qw联合其他药物治疗后，患者的多项临床指标，且起效迅速，仅7周时间患者已接近完全缓解。

SLE是自身免疫性疾病的原型疾病，肾脏是SLE最常累及的器官，我国SLE患者在起病时超1/4已存在肾脏损害，90%在发病过程中组织学上有肾脏受累的病理表现，因此LN的诊治是SLE系统治疗的关键一环¹。LN患者主要表现为血尿、肾功能衰竭、间歇性发热、口腔溃疡、红斑、蛋白尿等一系列临床症状。如何有效治疗LN是改善其生活质量的关键所在²。

相较于治疗无效或部分缓解的LN患者，完全缓解的患者有着更好的临床结局。因此，尽早获得肾脏缓解，预防疾病复发，有助于改善生活质量，提高生存率。2019 EULAR/ERA-EDTA指出，LN的治疗目的是优化（保存或改善）肾功能，同时在3个月内使蛋白尿减少至少25%，在6个月内减少50%，并在12个月前将尿蛋白/肌酐比值降至500-700 mg/g以下，肾病性尿蛋白可能需要额外6-12个月才能达到完全的临床反应，这提示LN的治疗不能操之过急。2019中国LN指南也认为，LN的治疗需要从诱导到维持连续的长期治疗，治疗期间需要定期随访，评估肾脏及SLE的治疗反应和疾病复发情况¹。

本案例中，患者使用了吗替麦考酚酯、雷公藤、环磷酰胺等多种免疫抑制药物，然而疾病多次复发，总体疗效差。对于难治性肾病综合征患者，“双靶点”生物制剂——泰它西普显示出了良好的疗效，仅7周时间患者已接近完全缓解。相较于已上市的单靶点生物制剂，泰它西普可同时抑制BLyS和APRIL两个使B淋巴细胞分化成熟的关键因子，能够更加有效地降低机体免疫反应，对于治疗起到“双管齐下”的效果。关键性临床数据显示，泰它西普对SRI的改善程度明显优于目前已上市的生物制剂。同时，泰它西普能够直接通过细胞进行代谢，而不是肝肾代谢，能够显著降低传统药物的不良反应，具有更高的安全性³。对于活动性LN的基础治疗，我们期待泰它西普的继续探索，为患者带来更多临床获益。

参考文献

[1]朱延通,冯学兵.狼疮肾炎诊治进展[J].中国实用内科杂志,2021,41(09):741-744.

[2]全晓莹,刘华锋.狼疮性肾炎的临床治疗研究进展[J].中国社区医师,2022,38(03):4-6.

[3]刘洁,连鹏. 荣昌生物泰它西普、维迪西妥单抗挺进国家医保目录[N]. 烟台日报,2021-12-06(004).