美国国家综合癌症网（NCCN）颅内原发淋巴瘤诊疗指南解读

原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是在脑、脊髓、眼或脑膜发生的一种侵袭型的非何杰金淋巴瘤，一般不累及全身。PCNSL是以血管为中心的、含有密集的、单克隆增殖的淋巴细胞组成的肿瘤，98%是弥漫大B细胞型，并且免疫表型来源于B细胞。PCNSL占原发性颅内肿瘤的3%。

目前我国PCNSL治疗仍存在手术切除、环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松（CHOP）方案化疗、鞘内甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）治疗和全脑放疗等多种方法，但是没有统一规范，多数 PCNSL 患者的生存期远低于国际上的 44-60 个月。本文对 2012 年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）PCNSL诊疗指南进行解读，为我国广大神经外科医师规范治疗PCNSL提供参考。

一、治疗现状

1、激素治疗：激素可以迅速缓解 PCNSL 症状和体征，改善中枢神经系统功能。然而，由于激素有溶解细胞作用，不仅使PCNSL肿瘤细胞形态学发生改变，而且可使 CT 和 MRI 增强扫描中肿瘤体积明显减小。由于激素应用后肿瘤占位效应减轻，对怀疑PCNSL的患者，推荐除了诊断性应用外，在获得病理学确诊前应停用激素治疗。

2、立体定向活检：与侵袭性星形细胞瘤和其他胶质瘤不同，PCNSL的手术目的更加保守，以最小的损伤获取诊断性组织而不进行常规的大范围切除。目前，大多数专家推荐立体定向活检作为外科首选。相关研究表明完全切除肿瘤或广泛次全切除肿瘤与仅进行立体定向活检相比，患者并没有明显的生存获益；但肿瘤切除术后有相当大的神经功能缺失的风险。

3、全身治疗：甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是治疗 PCNSL 最有效的药物。通常联合其他药物治疗，如长春新碱、甲基苄肼、阿糖孢苷、利妥昔单抗，但是，如果患者对药物耐受性较差，MTX也可作为单一药物化疗方案。静脉给予大剂量MTX（≥3.5/m²）是确保药物成功通过血脑屏障的必要措施。有研究表明初始治疗阶段静脉给药联合预防性鞘内注射MTX并不能使患者获益，不推荐使用。但脑脊液中细胞学检查阳性或脊髓MRI检查发现PCNSL时，鞘内注射是有效的治疗方法。

4、放射治疗：全脑放疗（whole brain radio- therapy，WBRT）已成为多病灶性（弥漫性）PCNSL 的标准化治疗。目前，局部高剂量放疗已成为研究主要方向，并推荐的全脑放疗总剂量是24-36 Gy，分割成每次剂量是1.8-2.0 Gy，不需要加强放疗。显示局部高剂量放疗和放射治疗仍然是一种方法。虽然单独WBRT对控制初期PCNSL有效，但是快速频繁复发致使患者总体生存期变短，仅12-17 个月。早期研究表明这种肿瘤对放疗敏感，利用3000-5000 cGy的剂量，可以完全或部分缓解。恰恰是这种令人不解的结果对后续非单纯化疗的产生起了促进作用，即MTX化疗+预照射，此法的完全缓解率增高至94%，总体生存期为33-60个月。然而，3级或4级的血液毒性（达78%）和放疗后的神经毒性（32%）有时会引起生命危险，是初始治疗需要考虑的。60岁以上的患者接受WBRT可引起严重甚至致死性神经毒性作用，因此，初始治疗不选择WBRT，并且对于不能承受多种治疗的患者通常被延缓使用，但是对于化疗失败的患者，WBRT可达75%的有效率。

二、NCCN指南推荐

1、初步评价

PCNSL 患者可表现出各种症状和体征，包括颅内压增高、局限性神经功能缺失、脑病和精神改变等。建议做胸部X线片的同时做胸腹部和骨盆CT检查。可以考虑做全身正电子发射计算机断层成像术（positron emission tomography，PET）扫描，并可替代 CT、骨髓检查和睾丸超声检查，但是PCNSL患者使用PET的数据目前比较缺乏。如果通过MRI扫描高度怀疑PCNSL，除非医学上确诊，一般不主张经验性使用激素治疗。

神经影像学评估对于 PCNSL 的诊断和疗效评价非常重要。MRI的T1加权像和T2加权像通常呈等信号或低信号，通常有增强。此外，弥散加权成像可见局限弥散。大多数患者CT扫描可见等密度或高密度影，多有增强。其典型特点包括脑室旁弥散分布，环形增强，轻度水肿都应与转移癌或胶质瘤鉴别。如果增强MRI显示PCNSL，由于激素可以影响PCNSL的组织特征，建议临床医师在确诊前停止使用激素。在安全和无颅内压增高发生脑疝风险的情况下，可考虑行腰椎穿刺术检查脑脊液。尽管这些患者的脑脊液中通常淋巴细胞增多，但是细胞学检查很难发现恶性淋巴细胞。然而，利用单克隆的分子标记，如免疫球蛋白基因重组，诊断结果的阳性率将增加。如果脑脊液结果为阴性，患者应进行眼科检查，包括用裂隙灯检查，排除明显的恶性葡萄膜炎。除了脑脊液和葡萄膜的检查，颅内的病灶通常需要脑活检来确诊。利用免疫组化检测免疫球蛋白γ或κ链，同时或单独检查分子标记物，对鉴别炎性病灶和恶性淋巴瘤很有价值。即使有这些标记，活检有时也会发生假阴性，特别是先前用激素治疗过的患者。因此，如果活检不能确诊，建议逐渐减量停用激素后，进行临床和影像随访。如果淋巴瘤复发，应该在使用激素前重新活检。此外，如果已经活检仍不能确诊淋巴瘤，并且患者无激素治疗史，应考虑其他诊断（如炎症反应）或再次活检。

2、分步检查

一旦PCNSL的诊断确立，患者应该进行完整的分步检查。检查包括完整的中枢神经系统评价（如果以前未做过这些检查），裂隙灯眼部检查，如果可能，特别是当脑脊液检查阳性和/或有脊髓症状时，腰椎穿刺术和脊髓MRI扫描。因为艾滋病相关性PCNSL与免疫功能良好患者的预后和治疗完全不同，应进行血液检查，艾滋病阳性患者应抗病毒治疗。通常认为胸部X线，胸腹部和骨盆CT，体格检查，完整的血液检查（包括血细胞计数、血小板检查、肝功检查等）可以排除其他系统的累及。经活检证实PCNSL并伴有神经症状的患者再进行一些特异性的检查，如CT扫描、镓扫描或骨髓活检发现隐蔽的系统性淋巴瘤的情况非常罕见。因此，除非有临床表现才需做这些特异性检查。以下影像检查可以考虑，如老年男性患者做睾丸超声检查或做PET全身扫描。尽管全身PET检查可以替代CT、骨髓检查和睾丸超声，可考虑PET扫描，尽管是否作为常规治疗仍存在争议。

3、初始治疗

一旦PCNSL诊断明确，应尽早开始治疗。由于激素可以迅速缓解症状，许多治疗方法同时并用激素治疗。最初治疗方案的选择依赖于患者的健康状况和年龄。比较健康的患者（KPS 评分≥40 或肌酐清除率≥50 ml/min），通常推荐大剂量MTX 为基础的化疗方案。系统性化疗后是否需要WBRT，取决于疾病对化疗的反应性（是否完全缓解）和医师的临床诊断。WBRT可以增加神经毒性，特别是60岁以上的老年患者，在最初的治疗中可以暂不选择放疗。因为系统性化疗药物难以透过葡萄膜，如果患者有恶性葡萄膜炎，眼球的放疗是标准的治疗手段。然而，有文献报道大剂量MTX可以治疗患者的眼淋巴瘤。因此，无症状的眼球侵犯的PCNSL患者，合理的治疗方案是如果大剂量MTX有效，延迟进行眼球放疗。眼球内注射化疗也是一种治疗手段。如果患者脑脊液中发现恶性淋巴细胞增多，可以直接鞘内注射给药。

对于KPS评分低（＜40）或者严重肾功能不全（肌酐清除率≤50 ml/min），不能耐受多方案化疗的患者，如果激素治疗后有效缓解症状，可以接受积极治疗；如果激素治疗后，一般状况仍然很差，建议先接受WBRT快速缓解病情，减轻神经症状，提高患者生存质量。眼球受累的患者需进行眼部放疗，化疗也可作为一种选择；如果患者不耐受MTX，可选择不

含MTX的化疗方案。如果脑脊液检查或脊髓 MRI结果阳性，可考虑作鞘内化疗加局部脊髓放疗。许多临床研究都采用放疗前化疗，结果表明老年患者或KPS评分很低的患者化疗疗效不佳。

疾病进展期治疗 先采用WBRT治疗并最终复发的患者，可以考虑做化疗（系统或者鞘内），再次放疗，或支持治疗。也可以考虑做大剂量化疗后干细胞移植。先采用大剂量 MTX 化疗而未接受 WBRT的患者，复发后选择继续化疗还是放疗取决于最初化疗的反应。如果患者对最初治疗方案有相对长时间的缓解（＞1年），用同样的或者另外一种以MTX为基础的治疗方案都是合理的。但是，如果系统化疗后无反应或者短期内复发患者，推荐进行WBRT或病灶部位的放疗，可以联合或不联合化疗。化疗可作为不适合WBRT 患者的备选方案。对于上述患者，支持治疗都是一种选择，或者大剂量化疗后干细胞移植。

2012年，我国已经出版了《中枢神经系统常见肿瘤诊疗纲要》（第2版）和《神经系统恶性肿瘤规范化\标准化诊疗丛书-PCNSL分册》[11]，对PCNSL治疗规范化有重要指导意义。但是，国内各医院对PCNSL治疗方案不统一，如手术全切肿瘤后放疗、γ刀、系统非霍奇金淋巴瘤的标准CHOP化疗方案、利妥昔单抗等，能够规范化大剂量甲氨蝶呤化疗的报道比较少。肿瘤全切后1个月内复发的病例并不少见，仅接受全脑放疗的患者中位生存期约12个月，而规范 MTX 化疗的中位生存期可达33-60个月。参考国内外的PCNSL诊疗指南，对患者进行规范化诊治，有助于延长患者的生存期。

保定市第一中心医院神经外科是保定市医学重点专科，

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本文部分引自：中国临床神经外科杂志2013年8月第18卷第8期；本文作者：首都医科大学附属北京天坛医院药剂科（崔向丽），神经外科（张国滨、张 哲、任晓辉、许菲璠、林 松）。