泌尿系统感染的细菌耐药及尿路感染常见耐药菌

细菌耐药性又称抗药性，系指细菌对于抗菌药物作用的耐受性。耐药性可分为固有耐药和获得性而药。固有耐药性又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定、不会改变的，如铜绿假单胞菌对氨苄西林天然耐药，嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类天然耐药获得性耐药性是由于细菌DNA碱基突变或获得外源性耐药基因，使其不被抗菌药物杀灭。如大肠埃希菌产生β-内酰胺酶而耐药。

(一)细菌耐药的机制包括

1.产生灭活抗菌药物的各种酶或钝化酶，使药物在作用于细菌前就被破坏。如ESBLs、金属酶造成 β-内酰胺类耐药，而氨基苷类钝化酶则是临床上细菌对氨基糖苷类产生耐药的最常见最重要的机制。

2.改变药物作用靶位。包括青霉素结合蛋白(PBP)的改变导致的β-内酰胺类抗菌药物耐药如 MRSA的产生及DNA拓扑异构酶的改变引起喹诺酮类抗菌药物耐药。

3.细胞膜透性屏障和抗菌药物主动外排泵。细菌细胞壁或细胞膜通透性改变导致抗菌药物无法进入细菌内起作用，如革兰阳性菌对多黏菌素类耐药就是因为后者难以通过细菌的厚细胞壁所致，而铜绿假单胞菌对多种抗菌药物的耐药就是因为其外膜存在着独特的外排系统，其次由于其外膜蛋白OprF缺失，使药物不易通过所致。

4.其他，如细菌通过增加抗菌药物的拮抗物产生耐药，或者细菌代谢状态的改变、营养缺陷和外界环境变化等都可使细菌耐药性增加。

需要注意的是，细菌耐药性复杂，临床上很多病原菌同时存在两种以上的耐药机制，使之对多种抗菌药物同时耐药。

(二)多重耐药菌(MDRO)

主要是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌。常见多重耐药菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素耐药肠球菌(VRE)、产ESBLs细菌、耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌(CRE)，如产I型新德里金属β-内酰胺酶(NDM-1)或肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPC)的肠杆菌科细菌、耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌(CRAB)、多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌(MDR PDR-PA)和多重耐药结核分枝杆菌等。

1.产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)细菌

ESBLS是指由细菌质粒介导的能水解氧亚氨基β-内酰胺抗菌药物，并可被β-内酰胺酶抑制剂(如克拉维酸)所抑制的一类酶。ESBLs可通过质粒介导使耐药基因在细菌间扩散，从而造成严重的医院交叉感染和院外耐药菌的扩散。

国内有研究报道产ESBLs大肠埃希菌对除碳青霉烯类、磷霉素外的很多抗菌药物均有较高的耐药性(耐药率从28.6%~85.7%不等)，较不产ESBLS大肠埃希菌的耐药率高20.0%~80.0%。长期住院高龄、留置尿路导管、免疫力低下及经尿道手术等与产ESBLs 菌株引起的尿路感染有关，除以上原因外抗菌药物的选择性压力也是细菌产生耐药菌株的主要因素，在头孢菌素广泛应用产生的选择压力下，产 ESBLs有明显增多趋势，而限制头孢菌素的使用后产 ESBLs菌也随之减少，这一现象表明产ESBLs菌的产生是与头孢菌素选择压力密切相关的“

由于产ESBLs的微生物能水解β-内酰胺环，并且载有ESBLs编码基因的质粒常含耐甲氧苄啶和磺胺甲基异恶唑的编码基因，因此，ESBLs引起的尿路感染在药物选择上非常局限。常用的抗菌药物选择如下。

(1)头霉素是一类α-甲氧基头孢霉素，在头孢烯的结构中引人7α甲氧基可提高其对β-内酰胺酶的稳定性。因此，头霉素类对ESBLs的水解效应较稳定对产ESBLs及不产ESBLs的敏感菌具有相同强的抗菌活性，耐药率约10%。

(2)产ESBLs细菌对β内酰胺类抗菌药物联合克拉维酸、舒巴坦或他唑巴坦的复方制剂较为敏感。国内的药敏显示β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂复方制剂有很好的抗菌活性，敏感性高达80.3%，耐药率仅为6.1%。目前常用的β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂复方中，以哌拉西林/三唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦的抗菌作用较强。

(3)拉氧头孢的7-氨基头孢烷酸上的硫原子被氧原子取代，在化学结构和抗菌谱上有别于第三代头孢菌素，研究显示对ESBLs阳性大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌具有很高的抗菌活性，敏感率分别为97.8%和95.1%，与ESBLs阴性菌相似，但临床应用报道不多，目前多用于产ESBLs菌株导致的轻、中度感染或降阶梯治疗，尚需要更多的临床研究证实其疗效。

(4)现有的证据表明产ESBLs大肠埃希菌对磷霉素的耐药率为3.4%~16.1%。其他各种口服抗菌药物耐药性不断增加，临床经验用药越来越困难的今天，磷霉素氨丁三醇在尿路感染的治疗中地位越来越重要。

(5)呋喃妥因对产ESBLs大肠埃希菌具有很好的体外抗菌活性，具有85.8%的敏感率，且尿中浓度高，是治疗下尿路产ESBLs大肠埃希菌感染的口服药物选择之一。

(6)产ESBLs尿路感染者对喹诺酮类耐药率较高，可达50%或更高，非产ESBLs者耐药率16%~40%。如在体外试验中未出现耐药，喹诺酮类可视为对ESBLs引起的复杂尿路感染的治疗选择。

(7)碳青霉烯类对产ESBLs细菌的抗菌性最强， ESBLs不能水解碳青霉烯类。而且碳青霉烯类对细菌外膜有良好的穿透性，产ESBLs 菌对碳青霉烯类的耐药现象比较少见。但应注意避免该类药物的滥用延缓碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌的增多。

2.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，依据感染发生区域不同，可以进一步分为社区获得性MRSA(CA-MRSA，患者在门诊或入院48小时之内分离到MRSA，1年内无住院或与医疗机构接触史，未留置各种导管及其他穿透皮肤的医用装置)和医院获得性MRSA(HA- MRSA)。MRSA的耐药机制主要是金黄色葡萄球菌携带有mecA基因，该基因编码一种独特的青霉素结合蛋白PBP2a，PBP2a对第五代头孢菌素以外的β-内酰胺类抗菌药物亲和力很低，造成对β-内酰胺类药物的耐药。MRSA还可通过改变抗菌药物作用靶位，产生修饰酶，降低膜通透性产生大量PABA等不同机制，对大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹喏酮类、磺胺类、四环素类、利福平等抗菌药物均产生不同程度的耐药。

尿路感染中MRSA的比例呈现增加趋势，日本的学者报道泌尿科住院患者尿路感染尿标本金黄色葡萄球菌分离率在1983-1987年为1.9%、1988-1992年为4.6%、1993-1997年为5.3%，而从1998-2002年升至6.6%，其中MRSA分离率高达82.2%。在美国也有相似的报道。国内的多中心研究报道尿路感染病原菌金黄色葡萄球菌分离率为4.2%，其中 MRSA比例为50%。

MRSA感染的高危人群为创伤比较大的手术患者、大面积烧伤患者、免疫缺陷者、长期住院及老年患者，MRSA极易在这些患者中引起感染的流行和暴发。MRSA传播主要通过医护人员的手，在医师和患者之间、医护人员之间和患者间播散，另外敷料、衣物等物品可携带MRSA，加速MRSA在院内的流行而且患者一旦携带或感染MRSA，该菌可在患者身上存在达数月之久。

MRSA尿路感染的临床治疗存在一定困难，呋喃妥因、磷霉素氨丁三醇、万古霉素、达托霉素、利奈唑胺对MRSA具有很强抗菌活性，耐药率低，其中，呋喃妥因和磷霉素氨丁三醇血药浓度低，尿中药物浓度高，适用于治疗MRSA下尿路感染，万古霍素、达托霉素和利奈唑胺血药浓度和尿中均能达到较高药物浓度，可用于治疗上尿路MRSA感染。医院应加强对新入院及MRSA易感者的检查、加强消毒制度及医护人员手卫生以防院内交叉感染。

3.肠球菌

粪肠球菌和屎肠球菌属于需氧革兰阳性球菌，是肠道和生殖道的正常菌群，近年来，逐渐成为医院感染的主要病原菌之一，尿路感染也不例外，尤其在国内，粪肠球菌和屎肠球菌均为引起尿路感染的重要病原菌，国内多年的细菌流行和耐药监测结果显示肠球菌感染处于男性和女性尿路感染的第2位和第3位。由于该菌细胞壁坚厚，许多抗菌药物难以进入细菌体内表现为耐药，尤以屎肠球菌为明显。

肠球菌产生一种特殊的青霉素结合蛋白(PBPs)导致其与青霉素结合力降低，因此，对青霉素具有固有的低度耐药性，对头孢菌素也是天然耐药。肠球菌对氨基糖苷类的耐药性则分为细胞壁屏障导致的中度耐药和质粒介导的氨基糖苷醇化酶AAC(6’)-APH(2’)高水平耐药，高水平耐药也称为高水平氨基糖苷耐药肠球菌(HLARE)。万古霉素耐药的肠球菌(VRE)国内有逐渐增多趋势，尤其是vanA基因型万古霉素耐药屎肠球菌。实验室常用纸片法和耐药鉴定试验进行HLARE和VRE检测，其临床意义为：非 HLARE肠球菌采用氨基糖苷类抗菌药物和抑制细胞壁合成的β-内酰胺类或糖肽类抗菌药物如青霉素、氨苄西林和万古霉素具有协同抗菌作用，而HLARE此方法无效；而VRE目前有效治疗药物很少，敏感率高的抗菌药物包括达托霉素、磷霉素和利奈唑胺。

从国内的细菌耐药监测数据看，氨苄西林对粪肠球菌仍保持较好抗菌活性，而粪肠球菌对左氧氟沙星的敏感率也超过69%，因此，氨苄西林和左氧氟沙星均可用于粪肠球菌尿路感染治疗。屎肠球菌对氨苄西林的耐药率已超过80%，而且屎肠球菌对左氧氟沙星的敏感率不足10%，所以这两类药物均不适合用于屎肠球菌尿路感染治疗。米诺环素对屎肠球菌体外具有较好抗菌活性(耐药率为33%)，且尿中具有很高的药物浓度，可用于肠球菌下尿路感染治疗。从药敏数据上看万古霉素和替考拉宁仍是粪肠球菌和屎肠球菌最敏感的药物，但需要警惕的是近年我国VRE逐渐增多，所以必须加强尿分离肠球菌对糖肽类药物耐药性的监测。