肝豆状核变性的诊治

肝豆状核变性，又称Wilson病（Wilson’s disease，WD），是第13对染色体上的编码铜转运P型ATP酶B的基因突变引起的常染色体隐性遗传疾病。导致铜在肝细胞内转运和经胆汁排泄障碍，过量的铜沉积在肝脏和脑、角膜、肾脏以及骨骼、关节、皮肤等组织。

根据美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（NIDDK）估计，全球约1/30000的人患有该疾病。我国目前尚缺乏大样本多中心的WD发病率调查，但有文献分析，该病发病率在中国比西方国家更高。本文对WD的临床表现、诊断与治疗方法进行了详细总结。

WD的临床表现

在体内铜储积到过高的水平之前，患者可能不会表现出明显的症状。WD的症状可能广泛存在，影响肝脏、神经系统、大脑、眼部或其他器官。

1.肝脏症状

患者可能出现以下肝脏疾病伴随症状：黄疸、肝区疼痛、尿色深、白便、疲劳、恶心、呕吐。部分患者只有在发生慢性肝病和肝硬化并发症时才可能出现症状，包括：虚弱和疲乏、不明原因的体重减轻、腹水或由于液体积聚导致的腹胀、下肢肿胀、黄疸、皮肤瘙痒。

2.神经系统和精神健康症状

患者也可能因为体内铜水平过高而出现神经系统症状。这些症状多见于成年人，但也可影响到儿童。在大约40%-50%的WD患者中，首发症状可能与中枢神经系统有关，包括：震颤、肌肉僵硬、身体协调、言语和吞咽困难。此外，患者还可出现焦虑、精神病、抑郁、行为和人格改变等表现。

3.眼部症状

铜沉积在眼睛中会导致角膜周围出现K-F环，颜色可能为绿色、金色或棕色。威尔逊氏病协会指出，K-F环将影响大约95%出现神经系统症状的患者和65%出现肝脏症状的患者。儿童年龄越小，K-F环的阳性率越低，小于10岁的无症状WD患儿中阳性率仅为5%～12.5%。

WD的诊断

医生可以根据患者的病史和检查结果诊断WD。如果得知患者存在WD家族史，可能有助于医生更快地做出诊断。基因检测是诊断的金标准。检查包括以下几项：

• 眼部检查：检查K-F环。
• 体格检查：检查皮肤变化、肝脏肿大、腹部和下肢肿胀以及黄疸。
• 24小时尿液检查：检查尿液中的铜含量。
• 肝活检：如果血液和尿液检查的结果不明确，医生可对患者进行肝活检，以检查患者肝损伤的程度，并确定组织中的铜含量。
• 影像学检查：如果患者出现神经系统症状，医生可采用MRI和CT检查。
• 血液检查：检查铜蓝蛋白水平、血清铜、肝酶（丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶）、红细胞（检查贫血）。

WD的治疗

WD是少数可治疗性遗传疾病之一，治疗手段主要包括饮食控制、药物治疗和肝脏移植等。若能早期诊断，早期启动低铜饮食和排铜治疗，患者可实现疾病缓解，并可获得良好的生活质量和与正常人近似的生存期，无须肝移植。

饮食控制

WD一经诊断，则需终身治疗，因为停止治疗意味着铜将再次积聚。在初始治疗期间，患者应避免摄入富含铜的食物，包括：巧克力、肝脏、蘑菇、坚果、贝类、干豆、干果、含全麦的食物等。此外，患者还应检查家中供水是否通过铜管，以防影响到自身的饮水。当患者体内的铜含量处于安全水平时，应咨询医生，以明确是否可以开始摄入富含铜的食物。患者在服用任何补充剂之前也应该咨询医生，因为这些补充剂中可能含有铜。英国肝脏信托基金会指出，WD患者应避免饮酒，以免加重病情。

药物治疗

目前用于治疗WD的药物包括青霉胺、曲恩汀、四硫钼酸铵及锌剂等。在西方国家，曲恩汀已经有取代青霉胺首选药物地位的趋势，但该药在我国尚未应用。目前在我国，青霉胺、锌剂仍然是最常用的排铜药物。

青霉胺是第一个用于治疗WD的药物，经大量研究证实疗效确切。通过促进尿铜排泄起到治疗WD的作用，儿童常用剂量为15～20mg/kg/d，分2-4次给药。饭前0.5-1h服用。肝病为主要表现的患者多在用药后2-6个月肝功能改善明显，维持治疗1年以上，病情趋于稳定，病情稳定时可减量或间歇用药。

锌剂可干扰肠道摄取铜。较大儿童推荐剂量为锌元素150 mg/d。体重＜50 kg的儿童给药剂量为锌元素75 mg/d，3次/天，3岁以下儿童首选锌剂，锌剂和食物同服降低疗效，餐后2-3h给药。与其他螯合剂联合应用是否能提高疗效尚不清楚，但为避免抵消锌剂作用，螯合剂应在不同时间给药。

肝脏移植

WD导致的急性肝衰竭或失代偿期肝硬化多需要进行肝移植。由于生物化学异常主要存在于肝脏，因此原位肝移植能够解决根本问题。原位肝移植后中位生存时间为2.5年，最长生存时间为20年。但肝移植不能完全替代驱铜治疗，很多患者在肝移植后仍需要低铜饮食以及驱铜治疗。