自身免疫性脑炎之抗DPPX抗体脑炎

抗二肽基肽酶样蛋白‐6（dipeptidyl‐peptidase‐like protein 6，DPPX）抗体脑炎是一种由血清和（或）脑脊液中DPPX抗体介导的慢性或亚急性进展性自身免疫性脑炎，由Boronat等[1]于2013年首次报告。临床表现复杂多样，胃肠功能障碍(主要为腹泻)、认知‐精神障碍和中枢神经系统（central nervous system, CNS）过度兴奋为本病的典型表现，可伴发淋巴瘤，影像学多无特异性改变，免疫治疗有效但容易复发[2]。目前全球约有60例左右报道，以美国梅奥诊所的病例数最多[3]，我国共有12例报道（中国大陆11例，台湾省1例），其中1例为抗NMDAR抗体并抗DPPX抗体双阳性脑炎[4]。

通常亚急性或隐袭起病，病情进行性加重，起病后8个月达高峰[2]。Mayo 2014年的一项研究纳入了20例患者，中位发病年龄为53岁（范围13~75岁），其中男性患者12例，占60.0%[3]；2017年的一项研究纳入39例患者，中位发病年龄为52岁（范围13~76岁），其中男性27例，占69.2%[2]；两项研究均显示男性患者多于女性。

临床表现复杂多样，严重腹泻和(或) 明显体重下降为最常见前驱症状，67%的患者出现了体重减轻/胃肠道症状、认知‐精神障碍（认知障碍：主要表现为记忆力下降、定向力和执行力障碍；精神障碍：主要表现为幻觉、抑郁和偏执妄想，部分表现为易激惹或缄默）和CNS过度兴奋（包括过度惊骇、肌阵挛、肌强直、震颤、癫痫发作等）三联征[2]。

除上述三联征外，约近一半的患者表现为小脑性共济失调，可见步态不稳、构音障碍等症状。累及球部可出现呼吸困难和吞咽困难[3]。因脑干、小脑受累，患者可出现多种眼球异常运动，以眼球震颤最为常见，其次为复视，少数出现斜视性眼阵挛、视野缺损及视物模糊[3, 5]。

此外，既往文献报道1例患者以神经源性瘙痒为主要症状，皮肤局部治疗无效，而免疫治疗获得缓解[6]。神经源性瘙痒可能与DPPX抗体导致脊髓背角神经元兴奋性增高、进而对触觉和热刺激的敏感性增强有关。部分患者可有感觉迟钝、感觉过敏(触摸痛)和感觉异常[2, 7]。失眠最为常见，其次为嗜睡、日间过度睡眠，其他特殊睡眠障碍表现形式还包括周期性肢体抖动睡眠、睡眠呼吸暂停低通气、快速动眼期睡眠障碍等[3]。

目前关于DPPX抗体相关脑炎的诊断尚无统一标准。符合以下几个特征，可考虑诊断本病：①隐袭性或亚急性起病，严重腹泻和（或）体重下降、认知‐精神障碍和CNS过度兴奋为主要表现；②血清和(或)脑脊液DPPX抗体阳性；③排除其他可能疾病；④免疫治疗有效。具体诊断标准可以参考《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》的自身免疫性脑炎确诊标准。在抗DPPX抗体脑炎的各项辅助检查中，血清或脑脊液DPPX抗体阳性最具诊断价值。

本病需与抗NMDAR脑炎[8, 9]、抗IgLON家族蛋白5（IgLON family member 5）抗体相关脑病[10]、Whipple病、僵人综合征（stiff‐person syndrome， SPS）、莫旺综合征（Morvan syndrome）、感染性脑炎、神经系统变性疾病、中毒和代谢性脑病及其他类型自身免疫性脑炎相鉴别。

目前抗DPPX脑炎尚无标准治疗方案和管理策略，通常参考其他常见的自身免疫性脑炎的临床治疗策略，主要包括免疫治疗、抗肿瘤治疗、长期治疗和对症治疗。一线免疫治疗包括大剂量皮质类固醇（甲泼尼龙1000 mg静脉给药，持续3-5天，随后逐渐减量）、静脉注射免疫球蛋白（0.4 g/kg/天，持续5天）和血浆置换。二线治疗包括利妥昔单抗、环磷酰胺、硫唑嘌呤。激素联合静脉注射免疫球蛋白和(或)血浆置换是目前已取得临床共识的治疗方案。对合并肿瘤的治疗同样重要，针对非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病可根据血液科经验实施相应化疗方案。由于激素和利妥昔单抗治疗可能掩盖肿瘤症状，故免疫抑制治疗之前和随访期间行必要的诊断性检查排除肿瘤尤为重要[6]。DPPX抗体相关脑炎易复发，多在免疫治疗药物逐渐减量期间出现[1, 2, 5]，故在此过程中需要密切关注病情有无波动、加重和复发，并注意加强随访。

该病对免疫治疗有反应。HARA等人的研究结果显示，免疫治疗后约60%的患者有中等或明显改善，23%患者出现复发，17%死亡[2]。低滴度抗体和不伴发肿瘤的患者可能有良好的预后[11]。

[1] BORONAT A, GELFAND J M, GRESA-ARRIBAS N, et al. Encephalitis and antibodies to dipeptidyl-peptidase-like protein-6, a subunit of Kv4.2 potassium channels [J]. Ann Neurol, 2013, 73(1): 120-8.

[2] HARA M, ARI?O H, PETIT-PEDROL M, et al. DPPX antibody-associated encephalitis: Main syndrome and antibody effects [J]. Neurology, 2017, 88(14): 1340-8.

[3] TOBIN W O, LENNON V A, KOMOROWSKI L, et al. DPPX potassium channel antibody: frequency, clinical accompaniments, and outcomes in 20 patients [J]. Neurology, 2014, 83(20): 1797-803.

[4] 田胜, 郑合情, 刘盼, et al. 抗N-甲基-D-天冬氨酸受体、二肽基肽酶样蛋白抗体双重阳性脑炎一例 [J]. 中华神经科杂志, 2021, 54(03): 255-7.

[5] MICIELI J A, NEWMAN N J, KASE C S, et al. Teaching Video NeuroImages: Opsoclonus in anti-DPPX encephalitis [J]. Neurology, 2019, 92(19): e2298.

[6] WIJNTJES J, BECHAKRA M, SCHREURS M W J, et al. Pruritus in anti-DPPX encephalitis [J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2018, 5(3): e455.

[7] BALINT B, JARIUS S, NAGEL S, et al. Progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus: a new variant with DPPX antibodies [J]. Neurology, 2014, 82(17): 1521-8.

[8] DALMAU J, ARMANGU? T, PLANAGUM? J, et al. An update on anti-NMDA receptor encephalitis for neurologists and psychiatrists: mechanisms and models [J]. The Lancet Neurology, 2019, 18(11): 1045-57.

[9] BACCHI S, FRANKE K, WEWEGAMA D, et al. Magnetic resonance imaging and positron emission tomography in anti-NMDA receptor encephalitis: A systematic review [J]. J Clin Neurosci, 2018, 52: 54-9.

[10] HEIDBREDER A, PHILIPP K. Anti-IgLON 5 Disease [J]. Curr Treat Options Neurol, 2018, 20(8): 29.

[11] ZHOU Q, ZHU X, MENG H, et al. Anti-dipeptidyl-peptidase-like protein 6 encephalitis, a rare cause of reversible rapid progressive dementia and insomnia [J]. Journal of neuroimmunology, 2020, 339: 577114.