ADNP相关智力低下和自闭症基因谱系

一、概述

ADNP综合征（HVDAS）是由ADNP（活动性神经保护蛋白）基因突变引起、极为罕见的神经发育遗传疾病。ADNP-相关的智力障碍和自闭症谱系(ADNP-相关ID/ASD) ，以轻度至重度智力障碍和自闭症谱系障碍为特征。迄今为止报导了24个病例，23个病例确诊为自闭症谱系/智力障碍；其中1个是在临床环境中确诊。 24例中有12例的临床资料显示有发育迟缓(19个月至4.5年之间可以独立行走)与语言发育迟缓，包括单词到句子的表达障碍。自闭症谱系障碍（ASD）表现为刻板行为和社会交往障碍。其他常见的症状包括行为障碍、睡眠障碍、低张力、癫痫、进食困难、视力问题(远视、斜视、皮质视觉障碍)和心缺陷。目前还没有正式的诊断标准。

ADNP跨越约40kb的基因组DNA。ADNP是血管活性肠肽（VIP）-响应基因。VIP是一种神经保护肽，在胚胎发育过程中具有活性，特别是在神经管闭合期间。它通过诱导胶质细胞衍生的促进生存的物质来保护受损神经细胞免于细胞死亡。

ADNP-相关的ID/ASD表现为常染色体显性遗传模式. 迄今为止所有报道的综合征性自闭症受累者都是ADNP的新发致病性变异, 其他家系成员患病风险较低。有风险的家系，可以选择产前检测或植入前遗传诊断。

目前只能是对症治疗，包括言语、职业和物理治疗；根据个人需要制定专门的学习计划及提供营养支持。

二、临床表现

迄今为止，在几个患有自闭症谱系障碍/智力残疾的患者群体中，共有23个人被鉴定出ADNP基因存在致病变异。已知最年长者是40岁。因患病个体数量有限，无法做出说明基因型-表型的相关性。临床发病的程度和严重程度因人而异。

患者表现出一种特征性的面部轮廓：前额突出、前发际高、上睑下垂、上下倾斜的睑裂，宽鼻梁、上唇薄朱红，以及外耳异常（包括小的低耳和突出的杯状耳朵）。手部异常括指弯曲、多指、小五指、胎儿指垫，以及突出的指间关节和远端指骨。有几例患有躯干性肥胖症和关节松弛。

出生时的体重、身长和枕前周长均在正常范围内。婴儿经常出现肌张力减退。有些伴有癫痫发作。喂养困难和胃肠道问题很常见，包括吸吮或咀嚼减少、胃食管反流病、频繁的呕吐和便秘。归纳如下。

1.轻度至重度智力障碍，包括全面的发育迟缓(运动-语言)。

2.自闭症谱系障碍(其中包括行为问题和睡眠障碍)。所有患者都有轻度至严重的智力残疾和孤独症谱系障碍，其特征是刻板行为和社交互动受损。

3. 生长发育指标迟缓， 7.5到12个月开始坐立，独立行走推迟到19个月至4.5岁。语言障碍显著，无法表达单词和句子。一半受累的个体膀胱训练推迟。

4.特征性面部外观包括突出的前额、前发际高、上睑下垂、上下睑裂、宽鼻梁、上唇薄朱红色。许多受累的人有外耳异常，包括小而低的耳朵和突出的杯状耳朵。

5.行为问题可能包括焦虑、强迫症、攻击性行为，发脾气、注意缺陷多动障碍（ADHD）和睡眠问题。

6.MRI结果 显示为非典型白质病变，宽心室和脉络膜囊肿。需要注意的是，这些发现并不足以明确提示ADNP相关ID/ASD的诊断。

注意: 大多数具有ADNP相关ID/ASD的个体通过使用表型靶向检测或者更全面的基因组的检测来评估发育迟缓，智力残疾和/或自闭症谱系障碍。

三、诊断

ADNP相关ID/ASD患者的诊断，需根据先证者杂合的致病性变异，做分子遗传学检测 。分子检测包括单基因检测, 表型靶向检测，更全面的基因组的检测。

单基因检测. 首先进行ADNP基因测序。迄今为止，尚未发现ADNP基因局部或者全部缺失。如果序列分析未发现致病性变异，则没有证据需进行目的基因的缺失/重复分析。

可以考虑进ADNP和其他基因的表型靶向检测。注意：

1.表型靶向检测中，包含的基因和用于每个基因的测试的诊断敏感性因实验室而异，且可能随时间而变化。

2.一些Panel可能包括与本病症无关的基因。因此，临床医生需要确定最可能与成本合理的哪个表型靶向检测，来确定遗传病因；同时限制意义未明变异及不能解释潜在表型的基因中的致病变异。

3.一些实验室的表型靶向检测会有更多的选择，包括临床医生指定基因的实验室设计定制的panel或定制的表型聚焦外显子组分析。

4.表型靶向检测使用的方法可包括序列分析，缺失/重复分析和/或其他基于非测序的检测。

如果单基因检测（和/或包括 ADNP 的表型靶向检测）未能确诊有ADNP相关ID/ASD特征受累的个体，则可以考虑进行更全面的基因组的检测 (如有)， 包括外显子组测序和基因组测序。此类测试可以提供或建议之前未考虑的诊断（例如，导致类似临床表现的不同基因或基因的突变）

用于ADNP相关智力残疾和自闭症谱系障碍的分子遗传学检测。

可以利用基因靶向缺失/重复分析检测基因内缺失或重复。使用的方法可以包括：定量PCR、长片段PCR、多重连接探针扩增（MLPA）和设计用于检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列芯片。

四、初诊评估

为了评估诊断为ADNP-相关ID/ASD病人的疾病情况和需求，建议进行如下评估：

1.体格检查，以评估张力减退，关节松弛和肥胖。

2.针对睡眠问题和喂养困难的回访。

3.神经学评估，包括脑电图(如果怀疑癫痫发作)和大脑MRI(如果不作为诊断评估的一部分)来检测大脑是否有异常。

4.在婴儿和儿童中，综合发展评估包括粗略和精细运动技能以及言语和语言、自闭症谱系障碍和智力残疾的评估。

5.如果存在行为问题，则进行精神病学评估

6.眼科检查和视力评估，包括电生理和视觉感知检查，以检测皮质视觉障碍。

7.心超声评估心脏异常。

五、鉴别诊断

ADNP相关的智力残疾和自闭症谱系障碍（ADNP相关ID/ASD）应与其他综合征区别开来，包括发育迟缓、孤独症谱系障碍和独特的面容异常；这些疾病包括其他染色体重组疾病，如Kleefstra综合征和Smith-Magenis综合征，它们与ADNP相关的ID/ASD有一些共同表现，如自闭症样行为、伴有刻板症、智力残疾和睡眠障碍。在两种综合征中，不同的特征与ADNP相关的ID/ASD中的特征略有不同。

Kleefstra综合征的特征是智力残疾，儿童肌张力减退和独特的面部特征。大多数人的功能属于中度至重度智力障碍，少数人有轻度延迟，总智商在70左右。大多数人有严重的表达语言延迟而言语发展很少，但一般语言发展通常处于较高水平。其他的有复杂模式有心缺陷、肾/泌尿系统缺陷、男性生殖器缺陷、严重呼吸道感染、癫痫/热性惊厥、儿童时期的自闭症特征以及青春期后的极度冷漠或紧张性精神病特征。

Smith-Magenis syndrome 的特征是独特的身体特征，发育迟缓，认知障碍和行为异常。婴儿有喂养困难、发育不良、肌张力减退、反射迟钝、长时间午睡或需要被唤醒进食以及普遍的嗜睡。大多数人的智力障碍程度在轻度到中度之间。行为表型有明显的睡眠障碍、刻板印象、适应不良和自我伤害行为，通常直到18个月或更大年龄才被发现，持续变化直至成年。

六、治疗

对症治疗。目前还没有专门的治疗方法。建议儿科医生或初级保健医生进行常规医疗护理。

七、遗传咨询

遗传模式 ADNP-相关ID/ASD(ADNP-related ID/ASD) 属常染色体显性遗传。迄今为止所有受累的个体都是新发致病性变异。没有证据有外显率降低问题。

遗传咨询的内容是向患者及其家庭提供该病的性质、遗传方式及其可能造成影响方面的信息，帮助他们做出基于足够背景知识，以及符合个人情况的决定。

1.先证者父母 迄今为止，所有的ADNP-相关的ID/ASD患者都是ADNP 基因的新发致病性变异。

建议对明确的新发致病性变异的先证者的父母进行评估，包括分子遗传学检测。

2.先证者同胞 至今为止， ADNP-相关的ID/ASD的受累的个体都是ADNP 基因的新发致病性变异。因此同胞的患病风险较低。由于父母可能存在胚系嵌合，推测其风险大于一般人群。

3.先证者的后代 具有ADNP相关ID/ASD的个体的每个孩子又的50％的机会遗传ADNP致病性变异。已知ADNP-相关综合征性自闭症患者无法生育。

4.其他家系成员 鉴于所有与ADNP相关的ID/ASD的先证者都是由于ADNP基因新发的致病性变异，因此推测其他家庭成员的风险较低。

5.生育计划 确定遗传风险的最佳时间和产前检测可用性的讨论是在怀孕前。

6.产前检测和产前诊断 由于先证者最有可能是ADNP基因新发的致病性变异，未来怀孕的风险较低。由于可能有胚系嵌合（尽管风险＜1%），风险可能高于一般人群，因此患儿父母可能会考虑植入前遗传诊断。

根据尹冬冬资料编辑