急髓白血病/MDS联合新药（维奈克拉/PD1单抗/IDH1抑制剂/CD47单抗）的临床进展

急髓白血病（AML）为老年患者高发疾病，近年总体预后虽有所改善，但老年患者的生存状况仍然不佳。

我国AML的发病率约为2.57/10万人

AML患病的中位年龄为68岁以上，其中65岁以上患者占总发病人群58％；

NCCN指南：老年AML治疗方案的选择逐步从7+3经典化疗方案过渡至基于患者耐受性分子生物学特征的个体化治疗；

随着精准治疗靶点和药物的开发，老年unfit AML治疗迎来更多新选择，不同靶点药物的联合使用可进一步增强疗效，降低耐药性

靶向FLT3、IDH和BCL-2抑制剂的引入，证明了AML患者精准治疗药物的成功开发。其他进入临床实践的药物包括表观遗传疗法(阿扎胞苷、地西他滨、新型口服制剂CC-486和ASTX727)和Hedgehog (HH)通路抑制剂glasdegib

单药使用时，这些抑制剂显示出适度的抗白血病活性。当它们与靶向表观遗传和/或其他致癌信号通路的作用机制更广泛的药物或传统的细胞毒性药物联合使用时，临床活性得到了增强

去甲基化药物阿扎胞苷/地西他滨因具有对肿瘤及微环境的多重作用成为AML新药联合治疗的“黄金搭档”

HMA通过基因启动子下调致癌基因、上调抑癌基因从而促进肿瘤细胞分化凋亡，并使其对化疗敏感

同时促使内源性逆转录病毒序列(ERV)重新激活并上调肿瘤抗原的表达以提高免疫治疗的敏感性

HMA一方面上调免疫应答从而提高免疫治疗的敏感性

另一方面抑制血管生成进而造成对干细胞龛的抑制

Bcl-2抑制剂与阿扎胞苷联合在AML细胞中存在协同作用，可能改变不适合强化疗患者生存

阿扎胞苷通过活化STING/cGAS，增敏T细胞介导细胞毒作用

维奈克拉提升ROS表达增强T细胞效应

维奈克拉+阿扎胞苷(AZA)治疗老年新诊断AML，3期研究显示OS和CR率显著优于AZA单药，显著降低死亡风险，并且高危分子学突变患者CR率也有显著提高

真实世界数据：维奈克拉联合方案用于一线和R/R AML及HR-MDS患者，均获得较高缓解率，且可作为R/R患者桥接alloSCT 的有效方案

真实世界数据：NPM1 和 IDH1/2突变与较高的CR/CRi 率相关，且12个月生存率NPM1，RUNX1，IDH1/2突变型均优于野生型

NPM1 和 IDH1/2突变的一线患者CR/CRi 分别为 85.7% 和 84.6%， R/R 患者分别为100% 和 81.8%

TP53突变患者缓解率较差（一线 62%，R/R 40%)

新BCL-2抑制剂(BGB-11417)具备更强的选择性和显著抗肿瘤活性

BGB-11417对BCL-2抑制剂结构优化带来更强选择性

增加异丙基有助于对Bcl-2具更好的作用，同时提高对Bcl-xL的选择性

临床前数据显示，BGB-11417除对Bcl-2具有较高选择性外，其对Bcl-X_L、Bcl-w的选择性也均较高。

新BCL-2抑制剂(BGB-11417)具备更强的选择性和显著抗肿瘤活性

体外数据提示BGB-11417具有显著抗肿瘤活性

BGB-11417对在人类ALL、DLBCL, MCL的异种移植小鼠模型中均表现出较强的抑制肿瘤生长抑制作用均显著高于维奈克拉（图1）

新BCL-2抑制剂(BGB-11417)联合阿扎胞苷治疗AML及MDS的全球、多中心1b/2期研究（103研究）

103研究：安全性数据显示常见的3级及以上AE为血液学毒性，可通过剂量调整和给予细胞因子进行管理

103研究：初步疗效数据显示未达到临床试验2期推荐剂量RP2D阶段已经显示出较好的抗肿瘤活性

CR+CRi中有38.5%的患者获得了MRD阴性缓解

随着剂量增加，无论TN还是R/R，更高剂量的160mg组均观察到CR+CRi更高的趋势

HMA 联合PD-1单抗

HMA治疗后MDS/CMML/AML患者的PD-1，PD-L1， PD-L2的mRNA表达增加

PD-1, PD-L1, and PD-L2 的高表达和AML患者的OS不佳相关

PD-1信号通路参与了AML细胞的肿瘤免疫逃逸，

与AML患者的HMA治疗耐药和预后不佳可能相关。

TCGA数据：

PD-1, PD-L1, and PD-L2 表达高的3年 OS显著低于低表达组，

23% vs 38%, 19% vs 46%, 15% vs 40%, P ＜ 0.05).

验证组得到相似的结论

l PD-1/PD-L1信号通路的激活是肿瘤细胞免疫逃逸的主要机制。

l 抗体阻断PD-1和PD-L1，可逆转并增强抗肿瘤反应。

PD-1 抑制剂联合 HMA+ CAG 方案治疗高危AML患者的单中心 2 期研究：

中期分析

评估至少 1 个治疗周期后对替雷利珠单抗 + 阿扎胞苷/地西他滨 + CAG 方案的安全性和反应

患者必须至少经历一次诱导疗程失败或复发或在巩固治疗持续的 MRD 阳性

患者在 第1-7 天每天皮下接受阿扎胞苷 75 mg/m²或地西他滨 20 mg/m² 每天静脉注射，第 1-5 天加 CAG 方案（阿糖胞苷 100 mg 每 12 小时静脉注射，第 1-5 天；阿柔比星 20 mg 每天静脉注射，第 1-5 天；同时使用 G-CSF 5 mg/kg/天皮下注射）替雷利珠单抗 200 mg 从化疗停止后的第二天开始，此后每 4 周一次

替雷利珠单抗+阿扎胞苷/地西他滨+CAG方案对高危AML患者安全有效，IRAE 级别较低，需要特别注意发生移植物抗宿主病风险增加的患者

2级IRAEs发生率13.3%（其中 1 名患者出现 2 级皮疹，用类固醇消退，另一名患者出现 2 级周围感觉神经病变）

所有患者都出现了与治疗相关的 3 级或 4 级血液学毒性

两名患者在 PD 治疗后 34 天和 56 天死于肺部感染。

1例在接受 HLA 半相合 PBSCT 后 35 天死于胃肠道急性GVHD

IDH突变：老年患者更常见，与其他靶向新药可能存在协同作用

IDH是三羧酸循环中的一种关键酶

三种类型：IDH1在细胞质表达，IDH2/3在线粒体表达。

研究发现，IDHi与BCL-2i存在协同作用，可能与IDH1/2突变抑制线粒体传递链中COX活性有关。

体外实验发现，IDHi与AZA存在协同作用，增加细胞杀伤和分化

AGILE研究：阿扎胞苷+ IVOSIDENIB治疗新诊断的AML患者国际多中心，随机，双盲，III期研究

AGILE研究证实了IVO+AZA治疗的临床有效性，中性粒细胞恢复更快，骨髓原始细胞占比迅速下降并维持稳定

AGILE研究证实了IVO+AZA治疗的临床有效性，且可更好更快实现血液学改善，发热性中心粒细胞减少及感染发生率低于对照组

HMA+抗CD47单抗增强巨噬细胞吞噬功能

CD47是一种肿瘤表面的“do not eat me”信号，可引起巨噬细胞的免疫逃避。

AML患者CD47表达增加提示预后不良。

阿扎胞苷(AZA)能诱导肿瘤细胞表面生成利于吞噬的“eat me”信号，如钙网蛋白

CD47阻断“don’t eat me”信号，与阿扎胞苷生成的“eat me”信号增加协同作用，加强吞噬功能

TP53突变是不良预后的独立预测因素，患者生存预后差，尚需更有效的治疗方案

TP53突变发生在~10%的原发性MDS/AML，25-40%的治疗相关MDS/AML。¹

在Fusion研究中所有患者都接受了HMA治疗，发现AML/MDS患者±TP53突变在ORR未见差异。²

AML 队列: ORR: 35.1vs. 34.1%

MDS 队列: ORR: 41.7% vs. 60.0%

但伴有TP53突变AML/MDS患者的OS显著低于未伴TP53突变患者。

5F9005研究：阿扎胞苷联合MAGROLIMAB一线治疗TP53突变AML及未经治疗/unfit(TN/U) HR MDS

一线治疗TP53 突变AML：CR/CRi 41.7%，中位OS10.8个月，整体耐受良好

患者整体耐受良好，常见AE包括胃肠道不良反应，血细胞减少、感染等分别有29.7%和45.8%的患者摆脱RBC和血小板的输注依赖；AML TP53变异等位基因频率 (VAF) 评估和 8 人中有 5 人 (63%) 的 VAF 降低至≤5%

未经治疗/unfit(TN/U) HR MDS：ORR达到74.7%,整体患者未达中位OS，TP53突变型和野生型患者中均观察到有利结果

MDS患者在TP53突变型（CR 率，40%；中位 OS，16.3 个月）和野生型（CR 率，31 %；中位 OS，NR)患者中均观察到有利的治疗结果。

MDS患者12 个月和 24 个月的总生存率 (OS) 分别为 75% 和 52%；在 17.1 个月的随访中未达到中位 OS (NR)。

AML为老年患者高发疾病， 治疗方案的选择逐步从7+3经典化疗方案过渡至基于患者耐受性，分子生物学特征的个体化治疗，且随着精准治疗靶点和药物的开发为治疗带来更多的选择；

去甲基化药物因具有对肿瘤及微环境的多重作用成为AML新药联合治疗的“黄金搭档”，对不同药物组合协同机制，耐药机制的研究，为治疗方案的选择提供更丰富的思路。