张雷大夫浅谈：肺磨玻璃结节能够缩小消失吗？

在以前，大家可能还不太了解肺磨玻璃病变到底是一个什么样的疾病，到底是好是坏，对人们的健康到底有多大的影响。随着CT的普及，越来越多的肺磨玻璃被发现被了解，其对人体健康的危害也越发清晰。肺癌的发生发展过程，是一个循序渐进的过程，特别是对于不抽烟的女性患者的肺癌，磨玻璃病变是肺癌初始阶段的一种表现。如果肺的磨玻璃病变没有得到应有的重视和处理，任其发展，它便可能发展为严重的肺癌，直接威胁人们的生命安全。具体相关的内容，可以参考下面的文章：《张雷大夫浅谈：“肺磨玻璃样病变”》（https://www.haodf.com/neirong/wenzhang/5446975967.html）

癌细胞的分裂电镜图像

在治疗肺磨玻璃病变这个领域，还存在非常多的悬而未决的问题，近期就有两个特别具有代表性的病例。第一个病例是来自唐山迁安的一位47岁的中年女性患者，她是由于咳嗽半年没有好转，去当地医院做CT发现的肺部的病变。但她和其他患者不一样的地方是，她的双肺上一共有三十多个磨玻璃（如图1所示）。如果磨玻璃结节足够大而且就一个，我们一般可以直接采用微创手术切除。但是像这种三十多个的磨玻璃的患者，如果要完全地靠手术去切除，这个病人做完手术以后可能就没有办法喘气了，因为肺组织是不能再生的，切除了就没有了。所以我们只切除了她的主要病灶，通过对切除的病灶的癌组织做病理分析，给她匹配相关的靶向药进行后续治疗。患者了解到自己的情况后询问我们：“张大夫，像我这种情况，有没有可能通过服用新的药物，把我这些剩余的磨玻璃病都给清除掉，让这些磨玻璃病变逆转为正常肺组织？”

图1肺磨玻璃多发患者的肺部CT影像

第二个病例，是一个右上肺磨玻璃病变的女性患者，55岁，来自天津的塘沽滨海新区。这个患者的母亲死于肺癌，自从自己偶然做CT发现肺里面的磨玻璃结节以后，已经连续随访了四年，在此期间她右肺的那个8㎜的磨玻璃病变一直没有发生明显的变化。在门诊进行第四年随访复查的时候，这个患者就问我：“张大夫，我这个磨玻璃病变，观察随访了这么长时间，也没有看到有明显的一个变化，是不是它就不是跟肿瘤相关的病？它是不是良性的？有没有可能过几年它自己就消失了或者再也不发展了？毕竟，这样年年随访也是很麻烦的一件事情啊！”

图2长期随访无明显变化的肺磨玻璃结节患者的CT影像

本文系张雷大夫原创作品，授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，转载请务必注明出处及作者。

上面两个病例突出了两个关键问题：肺的磨玻璃病变究竟能不能消失？采用药物治疗能不能将其可逆为正常肺组织？

肺的磨玻璃病变会不会消失？如果消炎无效或者长期随访以后没有明显缩小，那么就涉及到我们临床工作当中碰到的一个问题，就是肺磨玻璃病变如果排除炎症和特殊感染，到底是一种什么样的病变形式？它是和正常的肺组织更接近呢，还是跟肺腺癌的实性成分更接近呢？为了回答这个问题，近期研究肺癌的医生们做了一项重要的研究——把多个肺癌患者的混合磨玻璃病变（混合磨玻璃就是同时含有磨玻璃和实性成分的磨玻璃，病理是肺腺癌）的磨玻璃成分和实性癌成分都取出来，再把这些组织里面的细胞都分离出来，对里面的每一个细胞进行基因测序，这种技术被我们称为我们单细胞测序，这是目前世界上非常昂贵也是最先进的一种检测手段。借用这种先进手段，我们得以进一步揭开磨玻璃病变神秘的面纱。

图3单细胞测序示意图

（N代表样本来源患者数）

在这项研究中，研究者们首先对获得的185122个单细胞进行了分类（也就是聚类分析），得到了如图4所示的9种主要细胞类型（每一个色块代表一类主要细胞类型），具体为：免疫T细胞、髓细胞、自然杀伤（NK）细胞、B细胞、血浆和粘膜相关淋巴组织B细胞（MALT B）、肥大细胞、成纤维细胞和周细胞、内皮细胞和上皮细胞（癌细胞来源于上皮细胞），并根据它们典型标记基因的表达情况对每一类做出标注（图5展示了每一类细胞群各自独特的典型标记基因的表达情况，越接近红色则表达程度越高，圆点越大则表达概率越大）。在此基础之上，研究者们进行了更加深入的分析，得到了一些不同于我们以往认知的结果。

图4 聚类分析图

图5典型标志基因表达图

第一个认识是，在分析完亚实性结节（亚实性结节：也就是混合磨玻璃病变，同时具有磨玻璃成分和实性成分的肺结节）的磨玻璃组织和实性组织的细胞成分以后，我们很惊奇的发现，肺磨玻璃病变里的肿瘤细胞的比例和实性的癌结节的肿瘤细胞的比例在上皮细胞比例中是类似的，大约都在60%左右（恶性肿瘤细胞属于上皮细胞类型）。这个结果跟我们以往的认知是有比较大的不同的。因为从CT影像上来看，肺磨玻璃组织与正常的肺组织更为相似（如图6所示，左侧红色箭头所指为实性结节，右侧白色箭头所指为磨玻璃成分），大家认为他们的关系可能更加密切一些，而跟实性癌结节可能差别更大一点。但实际上，磨玻璃成分和实性成分当中的肿瘤的细胞比例在上皮细胞中是类似的。图7的数据更清晰地展示了这点。

图6同时含实性成分与磨玻璃成分的肺磨玻璃结节患者的CT影像图

图7 不同上皮细胞中的肿瘤细胞占所有上皮细胞的比例

（不同颜色的点代表来自不同病人的数据）

为了说明这个问题，我们可以打一个形象的比方：正常的肺组织就像是守法的好公民，但是肺的实性癌组织就像是大坏蛋，具体一点就像银行的“抢劫犯”，他们购买了枪支，弄到了车辆和地图，并且对于银行已经进行了抢劫（这里的银行就相当于我们的肺），露出了“恶棍“的本来面目。对于这种恶性组织，我们就得想办法，采用手术、放疗、化疗、免疫治疗等方式，一定要把它从人体内部消除掉。但对于磨玻璃结节，以往我们误认为，它与正常肺组织更相近，不像是一个抢银行的“坏蛋”，而更像一个被误导的“普通老百姓”，通过简单的“批评教育”是可以“改邪归正”的。有关磨玻璃病变在显微镜下的微观形态，从正常肺组织的的逐步转变过程，可以参考我的另一篇文章，《张雷大夫浅谈：“肺磨玻璃样病变到底是啥？”》（https://www.haodf.com/neirong/wenzhang/5998392229.html）

但实际上，根据上面这项研究的结果来看，磨玻璃成分其实已经含有了大量的肿瘤细胞，比例和实性的肺癌都是60%左右。这说明磨玻璃成分不是“好人”，而是相当于已经购买好了枪械和车辆等作案工具的坏蛋，现在正处在潜伏阶段，正在为未来的“犯罪计划“进行谋划，一旦突破临界点，就会显示出恶性肿瘤的本质。因此，这项研究告诉我们：磨玻璃结节和普通的肺组织关系不大，更接近于实性肿瘤结节，因为一方面磨玻璃里面已经有了肿瘤细胞，而且它的肿瘤细胞的比例与实性癌结节类似，说明了它的恶性肿瘤的本质。但是，这部分的肿瘤细胞活性还是比较低，所以通过随访短期内并不能看到它的明显变化。作为不受控细胞，肿瘤细胞可逆转变为正常细胞的可能性是极低的。事实上，目前在肿瘤的研究中，能够将肿瘤可逆化的药物或者现象的报道也十分罕见。所以期望通过药物可逆化磨玻璃结节，应该不再是我们目前需要重点考虑的问题。我们现在需要重点考虑的问题应该是采用什么样的有效的手段，能够把这些磨玻璃结节尽力消除掉，同时尽可能地保留健康的肺组织。

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那么长期随访磨玻璃结节如果没有变化，是不是以后就没有危害了？对于磨玻璃结节，既然上面的研究结果显示它内部含有肿瘤细胞，而且肿瘤细胞的比例达到了60%，所以以后它进一步发展为恶性程度更高的肿瘤的可能性是比较大的。而肿瘤细胞作为能无限生长、增殖的细胞，随着时间的推移，还会有进一步的发展，否则就不会被称为肿瘤细胞。

肿瘤细胞的指数级增长（团块中每一个小颗粒物为一个肿瘤细胞）

我们要清楚，肿瘤的发生发展过程并不是匀速的，而是一个不断加速的过程（即指数级增长）。在它尚未成熟时一般都进展缓慢，然而肿瘤的微环境一旦形成，例如新生血管的引入等（我们在后面会提到），突破临界点以后它便会呈现爆发式增长（如图8所示，在一段时间后指数增长的数量将远超匀速增长的数量），并且目前还没有一种能准确预测这一临界点时间的方法，因此定期的随访和积极的手术干预仍然是十分必要的。

图8细胞不同增长模型对比示意图

同时，上面的这项针对磨玻璃病变的单细胞测序的研究也找出了磨玻璃病变和实性癌组织之间存在的一些显著差异。在实际临床工作当中，我们也看到，如果真是实性癌组织的话，它会发展地非常非常快，所以我们通常通过随访来判断实性结节是否是肿瘤性的病变还是良性病变，通过随访不断长大的结节，成为肿瘤的可能性就比较大。但磨玻璃结节有可能就跟刚才我们提到的第二个病人一样，它好几年都没有明显的一个进展变化。那么，磨玻璃结节和实性癌组织到底有些什么样的差异呢？通过图9我们可以发现，两者在细胞内外的一些信息的传递路径（即信号通路）的表达量上存在差异，其中就包括了血管生成信号通路、P53信号通路、KRAS信号通路和上皮间质转化（EMT）信号通路。啥叫信号通路，打个比方，如果把细胞当成一个一个的人的话，信号通路就是这群人之间以及这群人和别人之间每天沟通交流的方法途径，交流的内容决定了这些细胞的好坏和恶性的程度。上面提到的几种信号通路，都是和恶性肿瘤密切相关的。由此可见，和磨玻璃病变比较，在实性癌组织中，上面这些细胞信号是明显增多的，体现了实性癌组织的恶性程度是远高于磨玻璃病变的，这也间接地说明了为什么实性的癌组织的发展很快而磨玻璃病变可以几年没有变化。

图9 各类信号通路在磨玻璃结节和实性结节的表达量差异

（G代表磨玻璃成分，S代表实性成分，＊代表表达量差异显著，＊越多则差异程度越大）

上面这些信号通路里面，我觉得首先需要拿出来说一下的就是血管生成通路。我们知道肿瘤细胞的分裂和生长是不受控制的，如果没有充足的血液供应给它提供源源不断的养分，肿瘤生长到一定程度就会自己饿死。所以肿瘤在疯狂生长前，最主要的工作就是在细胞间发出增强血管生成的信号，不仅仅是肿瘤细胞间，还刺激肿瘤周边的细胞分泌相关血管生长因子，促使诱导血管生长并进入肿瘤，给肿瘤提供营养（如图10所示）。

肿瘤发出信号吸引周边的血管靠近并建立联系

我们之所以对于实性肿瘤要做强化CT去判断它的良恶性，就是因为通过强化CT能判断评估肿瘤内部的血管供应，血管供应充足的肿瘤强化CT与平扫CT相比较，CT值会差别很大，这种情况提示多为恶性肿瘤。另外我们知道如果CT显示肺癌组织里面有血管通过，也提示肿瘤的恶性程度比较高，应该积极处理。治疗肿瘤的医生也很聪明，既然肿瘤需要血液供应，那么我们逆向思维采用抑制血管的靶向药物和单克隆抗体药物，抑制血管的生成活动，事实也证明这样的方法确实有效，掐住了肿瘤的生命线，造成肿瘤从中央坏死，把肿瘤活活饿死成为了一个空洞。可以认为，没有新生血管，就不会有肿瘤的生长、发展和转移。因而血管生成通路表达量的上升直接揭示了实性癌结节的恶性程度要明显高于磨玻璃成分。

图10 血管生成对肿瘤生长起促进作用

从上可以得到的结论是，磨玻璃和实性结节虽都含有肿瘤细胞，但是它的活性是不一样的。实性结节中一些与恶性程度相关的信号通路，要比磨玻璃结节中更加活跃。这就不难理解，在实际临床工作当中，如果我们做基因检测发现肿瘤有KRAS基因或者P53基因的表达，我们就有理由认为这个肿瘤恶性程度可能比较高，以后复发转移的风险比较大。而且如果这个病人在使用靶向药，考虑有多种类似基因的表达，医学上我们叫“共突变”，我们可能会考虑加大靶向药剂量，甚至要同时配合其它治疗方式如化疗才能达到一个预期的效果。

图12基因共突变检测示意图

除此之外，还有一个值得关注的点。一类具有强力“杀伤性”的免疫细胞——NK细胞（自然杀伤细胞），在肺癌的实性结节中的活性被抑制住了。杀伤性免疫细胞就相当于人体内部的“警察”，当肿瘤发生以后，如果肿瘤它创造一个环境，让这些身边的这些“警察”都昏昏欲睡，没有办法去抓住他们，这样肿瘤就能肆意的进行生长。所以恶性程度高的肿瘤，它周边肿瘤微环境中的的免疫系统，是处于被抑制的状态的，我们把这种现象称为“免疫逃逸”。但近几年，针对这种状况产生的一个非常重要的肿瘤治疗方法就是免疫治疗。如果只看“免疫治疗”这个名字，我们很容易进入一个误区，认为“免疫治疗”就是通过多吃些提高免疫力的食物，提高人体免疫力来对抗肿瘤。事实上免疫治疗利用的是并不是外来的免疫力，而是人体本身就有的这部分被抑制的免疫系统。免疫治疗是通过药物的方式，把肿瘤抑制的这部分免疫系统的“警察”唤醒，让它们重新振作起来，杀灭肿瘤细胞。而在实际临床工作当中，我们发现免疫治疗的效果确实是相当的好，特别是对于肺鳞癌患者，联合化疗效果是非常不错的，不过对于不抽烟EGFR突变阳性患者，免疫治疗并不作为首选治疗。

图13 免疫T细胞对于肿瘤细胞的杀伤

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综上所述，磨玻璃结节作为一种跟肿瘤相关的病变，确实是需要得到广大民众的重视。无论是多发的磨玻璃结节也好，还是这种长期随访不消失的磨玻璃结节也好，自动消失的可能性都极低，而采用药物进行可逆化的治疗，就目前的情况而言，可行性也是比较低的。因为上面的研究已经告诉我们，在磨玻璃结节当中，其肿瘤细胞的占比跟实性腺癌结节是类似的，所以我们还是得把磨玻璃也归于恶性组织或者倾向恶性的组织当中去，不能放松警惕，需要长期积极随访或者手术治疗。另外，上面的研究也显示，磨玻璃结节跟实性癌结节还是有一定区别的，主要就是抗血管生成、P53、KRAS这些反映恶性程度的信号通路，在实性癌结节中是明显上调的，所以实性癌的恶性程度比磨玻璃结节是更高的。同时，在实性癌结节周围，像NK细胞这种带有免疫杀伤的免疫细胞是被抑制的，这样的环境更加有利于肿瘤的快速生长。这就提示我们后续在肿瘤的治疗方面，若采用靶向药物治疗，那么对于这种有KRAS和P53这些基因高表达的患者，我们需要考虑增加剂量或采用其它协同化疗治疗方式。在肿瘤治疗方面，抗血管生成治疗和免疫治疗，对于肺癌或者其他恶性肿瘤，是有效的治疗手段。

显微镜下荧光染色为绿色的肿瘤细胞沿着红色的细胞骨架侵犯转移

所以说，肺的“磨玻璃样病变”，排除了炎症和其他的可能，其实很可能就是一种癌前病变或者是早期肺癌的一种表现，是需要我们去重视的一个信号。它其实外观就和我们看到的磨砂玻璃一样，就像一团云雾存在在肺中，成为一个谜团。在这种情况下，应该及时带着CT相关资料，在网上或者预约门诊找相关专家进行就诊，避免耽误病情，延误治疗。

PS．肺磨玻璃样病变或者结节的就诊：做好哪些准备，才能不跑冤枉路？

（1）建议就诊以前通过网上预约门诊加号就诊，具体程序点击下面链接：https://www.haodf.com/doctor/283821/fuwu-guahao.html?source=guahao；或者直接通过好大夫网站进行网上问诊，具体程序点击下面链接：https://www.haodf.com/doctor/283821/fuwu-wenzhen.html

（2）如果患者在外院做的CT，建议携带薄层CT的光盘或者U盘资料（建议自己带手提电脑并提前读取），或者采用自己的手机提前扫码读取云胶片，不能只带几张CT片子来，因为光盘的信息量比CT片子的信息量大10倍以上。只有提供比较完整的信息才能够有可能评估肺磨玻璃病变和肺结节的良恶性。

（3）如果想进行详细评估，建议在我们天津肿瘤医院做一个CT（每天上午九点前挂肺科便民门诊的号，开胸部平扫CT即可），我们可以通过云胶片或者在电脑上查看详细CT资料，内含约2000张CT图片，比单纯的CT片子信息量高100倍，这样才有可能对肺磨玻璃样病变的情况进行比较精确的重建，评估和会诊，通过详细而全面的分析，制定个性化的治疗方案。

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参考文献

[1]Kang YJ, Yang WG, Chae WS, Kim DW, Kim SG, Rotaru H. Administration of 4?hexylresorcinol increases p53?mediated transcriptional activity in oral cancer cells with the p53 mutation. Oncol Rep. 2022;48(3):160. doi:10.3892/or.2022.8375

[2]Cercek A, Lumish M, Sinopoli J, et al. PD-1 Blockade in Mismatch Repair-Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer. N Engl J Med. 2022;386(25):2363-2376. doi:10.1056/NEJMoa2201445

[3]Li Y, Li X, Chen H, et al. Single-cell RNA sequencing reveals the multi-cellular ecosystem in different radiological components of pulmonary part-solid nodules. Clin Transl Med. 2022;12(2):e723. doi:10.1002/ctm2.723

图10节选自https://www.sohu.com/a/243072218_100038690

图11节选自https://m.thepaper.cn/newsDetail_forward_15348271

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