复发性流产中内分泌因素的处理

复发性流产的定义

2016年我国“复发性流产诊治专家共识”将复发性流产（RSA）定义为：3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失。但大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与3次者相近。

2017年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）的最新定义：反复妊娠丢失（RPL）又称反复自然流产，是指2次或2次以上孕周在24周之前的妊娠丢失。

复发性流产各种病因所占比例：

内分泌异常所致的复发性流产约占20%，主要为妇科内分泌异常，如多囊卵巢综合征(PCOS)、高泌乳素血症、黄体功能不全等，其次为内科内分泌紊乱，如甲状腺功能异常及高胰岛素血症等。

一、黄体功能不全与复发性流产

1. 黄体功能不全(LPD)

黄体功能不全(LPD)是指月经周期中有卵泡发育及排卵，但黄体期孕激素分泌不足或黄体过早衰退，以致子宫内膜分泌反应性降低。LPD导致孕激素分泌不足，内膜发育与孕卵发育不同步，影响胚胎着床与生长，是临床上造成不孕及自然流产的主要原因。LPD不是一种单一的诊断，是多种疾病最终共同途径，复发性流产患者中，40%为LPD。

2. 黄体功能不全影响母胎免疫耐受的建立

卵泡的发育成熟是黄体发育完全的前提，卵泡发育异常可导致黄体功能不足。

卵泡发育不良→黄体功能不全 →孕酮分泌不足，子宫内膜对孕激素水平反应异常, 导致PIBF（孕酮诱导的封闭因子）分泌减少、Th1/Th2比例上升、外周NK活性上升→母胎免疫失调→流产发生。

PIBF（孕酮诱导的封闭因子）是连接内分泌与免疫系统的桥梁。

正常的怀孕过程

孕激素↑→ PIBF↑→ Th2＞Th1 (正常妊娠)

黄体功能不全妊娠

孕激素↓→ PIBF↓→ Th1＞Th2（流产 )

添加孕酮→ PIBF↑ → Th2＞Th1 (正常妊娠 ）

3. 孕酮在维持妊娠中的作用

① 维持子宫内膜蜕膜化，改善胚胎着床环境，提高子宫内膜容受性；

② 抑制子宫平滑肌的收缩，改善宫颈机能；

③ 促使母胎界面CD56+淋巴细胞分泌PIBF，促进母胎界面的免疫耐受，防止胚胎排斥。

4.LPD致RSA的防治：

孕酮被广泛用于复发性流产患者黄体支持。

一般经验用药为排卵后3d内开始至孕10周，或孕激素使用至孕12-16周或上次流产后1-2周，若无先兆流产表现，超声检查正常，可予以停药。

其他治疗LPD方法：

① 溴隐亭治疗高泌乳素血症相关LPD；

② 用克罗米芬等促排卵药物纠正自发性LPD；

③ 或用克罗米芬或HMG加HCG治疗。

二、高泌乳素血症与复发性流产

1. 高泌乳素血症(HPRL)

高泌乳素血症(HPRL) 是一种下丘脑-垂体-性腺轴功能失调的疾病，以血清泌乳素水平异常升高为主要表现，可引起月经紊乱、闭经、泌乳、不孕及流产。

血清泌乳素高于25ng/ml即可诊断为高泌乳血症。

临床上发现的HPRL多数为特发性HPRL（未发现明显病因），部分HPRL是由脑垂体瘤引起。垂体瘤直径＜10mm的称微腺瘤，直径＞10mm的称大腺瘤。

2.高PRL血症通过影响HPO轴,作用于下丘脑，抑制GnRH、FSH及LH分泌，造成卵泡发育不良, 排卵障碍，导致黄体功能不全，子宫内膜发育不良，引起不孕不育。

3.高泌乳素血症的治疗

备孕期

PRL降至正常,解除高PRL对HPO轴的抑制,恢复排卵。

妊娠期

预防流产，防止垂体瘤增大，保证孕期安全。

治疗药物主要选择以溴隐亭为代表的多巴胺受体激动剂，可控制PRL分泌，改善妊娠结局。

微腺瘤

明确诊断后立即停用多巴胺激动剂, 用黄体支持预防流产。或者持续溴隐亭用至孕10-12周，直至胎盘代替妊娠黄体功能。

大腺瘤

妊娠期在雌激素的刺激下，肿瘤细胞增生加快、肿瘤体积增大，可能出现血PRL水平异常升高，甚至出现视神经受压导致视野缺损，需要整个孕期持续给予药物溴隐亭治疗。

三、多囊卵巢综合征(PCOS)与复发性流产

1.PCOS 是以稀发排卵/无排卵、雄激素分泌过多及卵巢多囊样改变为特征的综合征，病因尚不确切。PCOS常引起一系列代谢紊乱，如胰岛素抵抗（IR）、高胰岛素血症、糖耐量异常、脂代谢异常、高雄激素血症等。

PCOS患者发生RSA的高达40%~56%，远高于非PCOS女性。

2. PCOS导致自然流产机制：

① 高胰岛素血症 →子宫内膜中妊娠相关蛋白降低 (抑制子宫内膜对胚胎的免疫反应，利于胎儿着床）→影响种植前子宫内微环境；

② PCOS→胰岛素抵抗→高同型半胱氨酸血症、血脂异常、高血压、高胰岛素血症→血栓形成→自然流产；

③ 高雄激素 →反馈性LH增加 →LH/FSH 升高→ 排卵障碍→黄体功能不全→影响子宫内膜容受性→流产发生;

④ 高LH水平能过早的诱发卵母细胞成熟，造成早排卵，影响卵细胞质量，同时影响了内膜的容受性，导致胚胎着床失败。

3. 多囊卵巢综合症的治疗：

① 生活方式的调整，减轻体重，改善代谢紊乱的内环境，有助于降低流产的发生。

② 胰岛素抵抗的治疗：二甲双胍是胰岛素增敏剂，能降低血糖浓度，增加肝脏和外周组织对胰岛素的敏感性。IR或者糖耐量受损的患者，二甲双胍是被广泛认可的一线治疗药物，它能降低LH、SHBG（性激素结合球蛋白）水平，改善IR和高雄激素血症；甚至对于克罗米芬抵抗的患者，二甲双胍可以被用来诱发排卵，为妊娠B类药物。因此，复发性流产合并IR患者使用二甲双胍治疗，必要时全孕期使用。

③ 降雄治疗：受孕前是否需要将雄激素降至正常水平，目前观点仍存在争议，但口服避孕药可用于调理月经周期以便进入促排卵周期。

④ 抗凝治疗：使用阿司匹林或联合低分子肝素能有效改善血栓前状态，降低流产风险。

⑤对于合并HHcy的患者的治疗补充叶酸、VitB6、VitB12。

四、甲状腺功能异常与复发性流产

甲状腺疾病能导致早期妊娠丢失和其他不良妊娠结局，因此对妊娠前及妊娠期存在高危因素的患者必须进行甲状腺功能的筛查，早期诊断，早期治疗。

1. 妊娠期甲状腺功能减退 (TSH↑，FT4↓)

甲状腺功能减退，是由于甲状腺激素分泌不足引起的以机体代谢率减低为特征的疾病。甲减带来的一系列激素水平变化导致孕酮分泌下降、黄体功能障碍，导致复发性流产的发生。甲减与早产、低出生体重儿、流产和子痫前期密切相关，也会影响胎儿神经发育。

妊娠期亚临床甲减(TSH↑，FT4正常)更多见，约有1/3的妊娠期亚临床甲减出现甲状腺过氧化物酶自身抗体(TPOAb)阳性。

一般认为应尽早治疗妊娠期甲减，原因如下：

① 孕20周以前胎儿发育需要的甲状腺激素主要来源于母体。

② 10~18周是胎儿大脑快速发育的“关键期”，所以妊娠期妇女一日确诊甲减，应及时足量补充外源性甲状腺激素，纠正母体的甲状腺激素水平，满足胎儿脑快速发育需要。

甲减的治疗

临床甲减的治疗

应给予完全替代剂量左旋甲状腺片（LT）治疗,待甲状腺功能恢复正常后再妊娠。妊娠后LT剂量应增加30%~50%，使TSH水平达到妊娠期理想的参考正常值范围。

妊娠期亚临床甲减（SCH的治疗）

① TSH ＞4.0mU/L，无论TPOAb是否阳性，均推荐LT4治疗；

② TSH ＞2.5mU/L，＜4.0mU/L，伴TPOAb阳性考虑LT4治疗；

③ TSH＞2.5mU/L，＜4.0mU/L，TPOAb阴性，不考虑治疗；

另外，妊娠期桥本氏甲状腺炎（甲状腺功能正常、TPOAb阳性), 有不明原因流产史的妊娠妇女，应用LT4治疗,可能有益，而且风险小，可起始予25~50ug/d 治疗。

2、妊娠期甲状腺功能亢进(TSH↓，FT4↑)分为两类:

一类为妊娠合并症，另一类为妊娠并发症。妊娠合并症多为自身免疫性疾病，其中最常见的是Graves病，发病率为0.2%。妊娠并发症由妊娠引起，发生在妊娠早期，妊娠中期以后自然缓解，一般称之为“妊娠一过性甲亢”，发生率为1%~3%，其发病机制与孕妇体内过高的血 HCG 水平有关。

甲亢对妊娠的影响

1. 轻度甲亢对妊娠影响不大,但中、重度甲亢会引起流产、早产、胎死宫内、胎儿生长受限。

2. 妊娠一过性甲亢往往与妊娠剧吐相关，妊娠剧吐病情不能控制时会危及孕妇生命安全。

治疗原则

控制甲亢发展，使孕妇安全渡过妊娠期和分娩期。

1. 甲亢不是终止妊娠的指征，伴有甲亢性心脏病及高血压等重症病例才考虑终止妊娠；妊娠一过性甲亢仅在出现妊娠剧吐时给予对症处理，不考虑抗甲状腺治疗。

2. 抗甲状腺治疗：常用的抗甲状腺药物包括甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶。一般建议孕早期选择丙硫氧嘧啶，孕中期和孕晚期选择甲巯咪唑。

总 结

复发性流产病因复杂需明确病因，内分泌因素是导致复发性流产的重要诱因之一，多种内分泌因素导致复发性流产的发生，黄体功能不全在其中居重要位置。内分泌因素需针对病因治疗，降低复发性流产的风险。

参考文献

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