KT综合征的基因治疗进展

mTOR抑制剂(西罗莫司) — mTOR抑制剂西罗莫司已成为静脉-淋巴管混合畸形包括KTS的一种治疗选择[1-6]。

1. Hammill AM, Wentzel M, Gupta A, et al. Sirolimus for the treatment of complicated vascular anomalies in children. Pediatr Blood Cancer 2011; 57:1018.
2. Lackner H, Karastaneva A, Schwinger W, et al. Sirolimus for the treatment of children with various complicated vascular anomalies. Eur J Pediatr 2015; 174:1579.
3. Vlahovic AM, Vlahovic NS, Haxhija EQ. Sirolimus for the Treatment of a Massive Capillary-Lymphatico-Venous Malformation: A Case Report. Pediatrics 2015; 136:e513.
4. Yesil S, Tanyildiz HG, Bozkurt C, et al. Single-center experience with sirolimus therapy for vascular malformations. Pediatr Hematol Oncol 2016; 33:219.
5. Triana P, Dore M, Cerezo VN, et al. Sirolimus in the Treatment of Vascular Anomalies. Eur J Pediatr Surg 2017; 27:86.
6. Bessis D, Vernhet H, Bigorre M, et al. Life-Threatening Cutaneous Bleeding in Childhood Klippel-Trenaunay Syndrome Treated With Oral Sirolimus. JAMA Dermatol 2016; 152:1058.

它的主要作用机制是抑制mTOR，mTOR在PI3K/AKT途径的下游发挥作用，促进细胞增殖和血管生成：

●在第一项报道(2011年)中，1例卡波西样血管内皮瘤患者、1例毛细血管-淋巴管-静脉畸形患者和4例微囊型淋巴管畸形患者接受西罗莫司治疗后，临床状态均有巨大改善，而且血管畸形的尺寸大幅缩小[1]。初始剂量为一次0.8mg/m2，一日2次，目标药物最低水平为10-15ng/mL。西罗莫司的不良反应包括黏膜炎、头痛、高脂血症、氨基转移酶升高、骨髓抑制和感染[3]。

●一项研究报道了人类静脉畸形的第1个小鼠模型，并证实雷帕霉素(西罗莫司)能有效抑制生长[7]。该研究的作者也对5例静脉畸形患者和1例KTS患者进行了一项初步的临床研究。西罗莫司治疗可以改善疼痛、生存质量、功能损害、出血、凝血参数和病变大小。

7.Boscolo E, Limaye N, Huang L, et al. Rapamycin improves TIE2-mutated venous malformation in murine model and human subjects. J Clin Invest 2015; 125:3491.

●第1项有关西罗莫司治疗复杂血管畸形安全性和有效性的前瞻性试验于2016年2月发表[8]。

8.Adams DM, Trenor CC 3rd, Hammill AM, et al. Efficacy and Safety of Sirolimus in the Treatment of Complicated Vascular Anomalies. Pediatrics 2016; 137:e20153257.

61例受试者(包括13例混合毛细血管-静脉-淋巴管畸形受试者)接受了连续12个疗程的西罗莫司治疗，一个疗程为28日。在53例完成12个疗程的受试者中，影像学检查评估显示45例(85%)产生部分缓解，且受试者自述生存质量和功能有所改善。最常见的不良反应是骨髓毒性，发生率为27%。

●一项开放性研究在3个中心开展，评估了低剂量西罗莫司在PROS患者过度生长部位减少组织生长的安全性和有效性[9]。在完成研究的30例患者中，西罗莫司治疗导致组织总体积平均百分比在26周时降低了7.2%。虽然低剂量西罗莫司可轻度缓解过度生长，但大部分(72%)患者发生了至少1起不良事件，感染最常见。

9.Parker VER, Keppler-Noreuil KM, Faivre L, et al. Safety and efficacy of low-dose sirolimus in the PIK3CA-related overgrowth spectrum. Genet Med 2019; 21:1189.

推荐就西罗莫司的启用咨询专科医生。尚不清楚治疗的最佳时长。需要进一步研究以评估口服西罗莫司治疗KTS的安全性和有效性，并建立治疗指南和方案。

若KTS患者不适合全身性西罗莫司治疗，含0.1%-1%西罗莫司的复方局部用药有助于减轻浅表淋巴管畸形的症状[10，11]。

10.Le Sage S, David M, Dubois J, et al. Efficacy and absorption of topical sirolimus for the treatment of vascular anomalies in children: A case series. Pediatr Dermatol 2018; 35:472.

11.García-Montero P, Del Boz J, Baselga-Torres E, et al. Use of topical rapamycin in the treatment of superficial lymphatic malformations. J Am Acad Dermatol 2019; 80:508.

PIK3CA抑制剂(阿培利司) — 阿培利司是一种口服PIK3CA直接抑制剂，于2022年4月被美国FDA批准用于治疗有重度PROS表现而需接受全身性治疗的成人和2岁及以上儿童患者[12]。

12.Vijoice (alpelisib) tablets, for oral use. US FDA approved product information; East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; April 2022. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/215039s000lbl.pdf (Accessed on April 18, 2022).

在一项研究中， 19例PROS患者(主要为CLOVES综合征和M-CM)使用了阿培利司，治疗后血管畸形大小和偏侧肥大均有显著改善[13]。

13.Venot Q, Blanc T, Rabia SH, et al. Targeted therapy in patients with PIK3CA-related overgrowth syndrome. Nature 2018; 558:540.

患者对治疗的耐受较好，只有少量高血糖和口腔溃疡的报道。然而，还需要开展进一步的研究，以评估阿培利司对儿童患者生长发育的远期不良影响。

EPIK-P1研究进一步证实了阿培利司的效果，这是一项回顾性、非干预性病历回顾研究，评估了接受阿培利司的PROS患者(年龄≥2岁)，根据57例患者的数据发现在24周时有以下方面的改善：疼痛(20/22；91%)、乏力(32/42；76%)、血管畸形(30/38；70%)、肢体不对称(20/29；69%)，以及弥散性血管内凝血(16/29；55%)[14]。无死亡病例报道。最常见的治疗相关不良反应是高血糖(n=7；12%)、阿弗他溃疡(n=6；11%)和口炎(n=3；5%)。美国FDA根据该证据批准了阿培利司的使用，相关随机对照试验(NCT04589650)正在开展中，其将提供进一步数据。

14.Canaud G, López Gutiérrez JC, Irvine A, et al. LBA23 - EPIK-P1: Retrospective chart review study of patients (pts) with PIK3CA-related Overgrowth Spectrum (PROS) who have received alpelisib (ALP) as part of a compassionate use programme. Ann Oncol 2021; 32:S1283